執(zhí)業(yè)藥師考試《藥理學(xué)》的總結(jié)
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執(zhí)業(yè)藥師考試《藥理學(xué)》的總結(jié)
我覺得執(zhí)業(yè)藥師考試不管成功與否,至少有了和別人一競高低的機(jī)會(huì)。正如施拉格一樣,只有拿下這一局,才有希望拿下決勝局,只有拿下這一局才能贏得勝利的希望。為了希望而奮斗,真的很精彩。有人說過“學(xué)問并不難,關(guān)鍵在于認(rèn)真、用心”、“認(rèn)真”、“用心”就意味著堅(jiān)持,就意味著多思。無論做什么都忌一曝十寒。下面是醫(yī)學(xué)教育為您總結(jié)考試相關(guān)經(jīng)驗(yàn):
藥學(xué)知識(shí)(1)和藥學(xué)知識(shí)(2)是正式教材,它共包括四門課程,藥理學(xué)、藥劑學(xué)、藥物化學(xué)和藥物分析,是執(zhí)業(yè)藥師必備的專業(yè)基礎(chǔ)知識(shí),是執(zhí)業(yè)藥師考試中難度較大的科目,有許多人由于怕考這兩科而放棄了考試,成為部分參考人員的攔路虎。那么這兩科就真的那么難,真的就是一道不可逾越的鴻溝嗎?筆者認(rèn)為不然,只要復(fù)習(xí)得法還是有一定“竅門”的,是有把握考好的。以下就本人在復(fù)習(xí)過程中的認(rèn)識(shí)與體會(huì)談一下膚淺的看法。
1.戰(zhàn)略上要藐視:戰(zhàn)術(shù)上要重視首先要認(rèn)識(shí)到藥理學(xué)、藥劑學(xué)、藥物化學(xué)和藥物分析四門課程確有一定難度,它醫(yī)`學(xué)教育網(wǎng)搜集整理需要連貫的知識(shí)以及平時(shí)的積累,否則在某些知識(shí)點(diǎn)上很難理解得透。因此必須要引起足夠的重視,要下功夫?qū)W,要從基礎(chǔ)入手切忌浮躁,只要下了功夫就成功了一半,在經(jīng)過一段時(shí)間的系統(tǒng)學(xué)習(xí)后,要對(duì)所學(xué)的內(nèi)容進(jìn)行一個(gè)總結(jié),就拿最難的藥分、藥化來說,其實(shí)不外乎分子式、官能團(tuán)、特殊反應(yīng),至于分析方法、原理等都是以官能團(tuán)和特殊反應(yīng)為基礎(chǔ),掌握了基本的知識(shí)對(duì)一些難點(diǎn)就容易理解了,一定得下功夫。
2.分清各科之間的關(guān)系:四門課程藥理學(xué)、藥物化學(xué)、藥物分析之間有一定的聯(lián)系,藥物化學(xué)、藥物分析難度較大,藥劑學(xué)次之,藥理學(xué)相對(duì)來講比較容易理解,是最好學(xué)的一門。有些同志就把復(fù)習(xí)的重點(diǎn)放在了其它三門課程的學(xué)習(xí)上,這種學(xué)習(xí)方式未尚不可,但筆者認(rèn)醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)免費(fèi)提供
為藥理學(xué)是重中之重,必須要真正掌握,因?yàn)樗幚砼c藥化有著密切的聯(lián)系,學(xué)好藥理學(xué)將對(duì)藥物化學(xué)有很大的幫助。這從歷年的考試題中就不難看出。
執(zhí)業(yè)藥師《藥理學(xué)》的總結(jié)歸納法主要內(nèi)容如下:
糖皮質(zhì)激素在臨床上應(yīng)用非常廣泛,與其它類藥物之間有著千絲萬縷的聯(lián)系,它的作用、作用原理、不良反應(yīng)等更是多種多樣,要想很好地掌握這部分知識(shí),可將其歸納為:54321,“五”是五抗:抗炎、抗毒、抗過敏、抗免疫、抗休克作用!八摹笔菍(duì)四大代謝的影響:使血糖升高、鈉水儲(chǔ)留,蛋白質(zhì)分解,脂肪重新分布!叭笔菍(duì)三個(gè)系統(tǒng)的作用:中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮后導(dǎo)致失眠,甚至誘發(fā)精神失;虬d癇發(fā)作;消化系統(tǒng)的消化液分泌增加,誘發(fā)或加重潰瘍;血管張力增加,降低毛細(xì)血管通透性,使心肌抑制因子形成減少,從而防止心輸出量降低和內(nèi)臟血管收縮等循環(huán)障礙!岸笔菍(duì)二種組織的影響:破壞淋巴組織,促進(jìn)骨髓造血機(jī)能!耙弧笔菍(duì)一腺的影響:對(duì)腎上腺皮質(zhì)機(jī)能的影響。
把糖皮質(zhì)激素的主要內(nèi)容象串糖葫蘆似的串聯(lián)起來,很快就能對(duì)這部分知醫(yī)`學(xué)教育網(wǎng)搜集整理識(shí)有了整體概念,便于記憶和掌握。
實(shí)踐證明,上述的記憶方法不僅是切實(shí)可行的,而且是行之有效的。讀者在學(xué)習(xí)藥理學(xué)時(shí),如能靈活地使用上述方法,一定能取得較好的效果。
擴(kuò)展閱讀:201*年執(zhí)業(yè)藥師考試輔導(dǎo)考點(diǎn)總結(jié)(藥理學(xué)1—16章)
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《藥理學(xué)》
第一章藥理學(xué)總論--緒言本章要點(diǎn):
1、熟悉藥理學(xué)的性質(zhì)和任務(wù)。2、了解藥理學(xué)的發(fā)展歷程。
一、藥理學(xué)的研究內(nèi)容與學(xué)科任務(wù)
藥物:是指能影響機(jī)體器官功能及(或)細(xì)胞代謝活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì),其應(yīng)用范圍包括預(yù)防、治療、診斷疾病及計(jì)劃生育等方面。
藥理學(xué):是研究阿藥物與機(jī)體(包括病原體)相互作用的規(guī)律及其原理的科學(xué)。
藥物:是指能影響機(jī)體器官功能及(或)細(xì)胞代謝活動(dòng)的化學(xué)物質(zhì),其應(yīng)用范圍包括預(yù)防、治療、診斷疾病及計(jì)劃生育等方面。藥理學(xué)研究內(nèi)容:
1.①藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(藥效學(xué)):研究藥物對(duì)機(jī)體的作用,包括藥理作用、作用機(jī)制等。②;
2.②藥物代謝動(dòng)力學(xué)(藥動(dòng)學(xué)):研究藥物本身在體內(nèi)的過程(命運(yùn)),即機(jī)體如何對(duì)藥物進(jìn)行處理;3.③影響藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)的因素藥理學(xué)的學(xué)科任務(wù):為闡明藥物作用機(jī)制、改善藥物質(zhì)量、
提高藥物療效、開發(fā)新藥、發(fā)現(xiàn)藥物新用途,并為探索細(xì)胞生理、生化及病理過程提供實(shí)驗(yàn)資料。二、藥理學(xué)的發(fā)展史
我國早在公元一世紀(jì)前后《神農(nóng)百草經(jīng)》問世,唐代的《新修本草》是我國第一部政府頒發(fā)的藥典,明朝醫(yī)藥學(xué)家李時(shí)珍于公元1596年寫成的《本草綱目》這部我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的經(jīng)典名著。英國解剖學(xué)家W.Harvey(1578-1657)發(fā)現(xiàn)了血液循環(huán),開創(chuàng)了實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)新紀(jì)元。意大利生理學(xué)家F.Fontana(1720-1805)通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行毒性測試,得出了天然藥物都有其活性成分,選擇作用于機(jī)體某個(gè)部位而引起典型反應(yīng)的客觀結(jié)論。,并為德國化學(xué)家F.W.Serturner從罌粟中分離提純嗎啡所證實(shí)。
18世紀(jì)后期英國工業(yè)革命帶動(dòng)了自然科學(xué)的發(fā)展。,其中有機(jī)化學(xué)的發(fā)展為藥理學(xué)提供了物質(zhì)基礎(chǔ),從植物藥中得到純度較高活性成分的藥物,如依米丁、奎寧、士的寧、可卡因等。以后始人工合成新藥,如德國微生物學(xué)家P.Ehrlich篩選出治療梅毒有效的新胂凡納明(914)。英國學(xué)者J.N.Langley(英)于1878年提出了受體的概念,為受體學(xué)說的建立奠定了基礎(chǔ),F(xiàn)已被證實(shí)是許多特異性藥物作用的關(guān)鍵機(jī)制此后藥理學(xué)得到飛躍發(fā)展,第二次世界大戰(zhàn)結(jié)束后出現(xiàn)了許多藥理新領(lǐng)域及新藥,如抗生素、抗癌藥、抗精神病藥、抗高血壓藥、抗組胺藥、抗腎上腺素藥等。
近年藥動(dòng)學(xué)的發(fā)展使臨床用藥從單憑經(jīng)驗(yàn)發(fā)展為科學(xué)計(jì)算,并促進(jìn)了生物藥學(xué)的發(fā)展。藥效學(xué)方面向微觀世界深入,闡明了許多藥物作用的分子機(jī)制也促進(jìn)了分子生物學(xué)本身的發(fā)展。展望今后,藥理學(xué)將針對(duì)疾病的根本原因,發(fā)展病因特異性藥物治療,那時(shí)將能進(jìn)一步收到藥到病除的效果。第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)本章要點(diǎn):
1.藥物的吸收、分布及其影響因素,P450酶系及其抑制劑和誘導(dǎo)劑,藥物排泄途徑及其影響腎排泄的因素,血漿蛋白結(jié)合率和肝腸循環(huán)的概念。
2.藥動(dòng)學(xué)基本概念、重要參數(shù)及其臨床意義:藥-時(shí)曲線下面積、生物利用度、藥峰時(shí)間、藥峰濃度、消除半衰期、表觀分布容積、清除率等。一、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)
1.被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(順梯度轉(zhuǎn)運(yùn)):藥物依賴于膜兩側(cè)的濃度差,從高濃度的一側(cè)向低濃度的一側(cè)進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。此種轉(zhuǎn)運(yùn)不需消耗ATP,只能順濃差轉(zhuǎn)運(yùn)。多數(shù)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)屬于被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。包括:
⑴簡單擴(kuò)散(又稱脂溶性擴(kuò)散):脂溶性藥物可溶于脂質(zhì)而通過細(xì)胞膜。藥物解離度對(duì)簡單擴(kuò)散影響很大。解離型藥物極性大,脂溶性小,難以擴(kuò)散;非解離型藥物極性小,脂溶性大,容易擴(kuò)散。非解離型藥物的多少,取決于藥物的解離常數(shù)(Ka)和體液的pH值弱酸性藥物pKa=pH+log[HA]/[A-]
弱堿性藥物pKa=pH+log[BH+]/[B]pKa:弱酸性或弱堿性藥物50%解離時(shí)溶液的pH值。弱酸性藥物在酸性環(huán)境中不易解離,在堿性環(huán)境中易解離;弱堿性藥物則相反。
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⑵濾過(又稱水溶擴(kuò)散):是指直徑小于膜孔的水溶性的極性或非極性藥物,借助膜兩側(cè)的流體靜壓和滲透壓差被水?dāng)y帶到低壓側(cè)的過程。如藥物經(jīng)腎小球的濾過。1、載體轉(zhuǎn)運(yùn)
⑴主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn):是藥物借助于特殊的載體并需消耗能量的跨膜運(yùn)動(dòng),可逆濃差轉(zhuǎn)運(yùn),有飽和性、競爭抑制性。如藥物自腎小管的分泌性排泄。
⑵易化擴(kuò)散:是借助于膜內(nèi)特殊載體的一種轉(zhuǎn)運(yùn)方式,不需耗能,但不能逆濃差,有飽和性和競爭抑制性。二、藥物的體內(nèi)過程
1、藥物的吸收:是指藥物自用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。靜脈注射無吸收過程。
影響因素包括:⑴藥物因素:藥物的理化性質(zhì)、劑型和給藥途徑;⑵機(jī)體因素:胃腸道pH值、胃排空和腸蠕動(dòng)性、吸收面積的大小、吸收部位的血流灌注情況等。不同給藥途徑的吸收快慢順序依次為:腹腔注射>吸入>舌下>直腸>肌內(nèi)注射>皮下注射>口服>皮膚。
首關(guān)消除:有些藥物在進(jìn)入體循環(huán)之前,首先在胃腸道或肝臟被滅活(被腸液或腸菌酶破壞,或肝藥酶代謝等),即被代謝,使進(jìn)入體循環(huán)的實(shí)際藥量減少,稱之為首關(guān)消除。
硝酸甘油、普萘洛爾、利多卡因、丙咪嗪、嗎啡、維拉帕米、氯丙嗪、異丙腎上腺素、甲基睪丸素、乙酰水楊酸、噴他佐辛、哌替啶、可樂定、哌醋甲酯等具有明顯的首關(guān)消除。2、藥物的分布:指進(jìn)入血液循環(huán)的藥物向不同部位轉(zhuǎn)移的過程。
影響因素包括:⑴藥物的理化性質(zhì);⑵藥物與血漿蛋白的結(jié)合率:藥物分子與血漿蛋白結(jié)合飽和性與可逆性、結(jié)合型藥物無活性、有競爭置換現(xiàn)象。⑶局部器官血流量⑷藥物與組織的親和力,如碘在甲狀腺中濃度比血漿高1萬倍。⑸藥物的pKa及體液pH:生理情況下細(xì)胞內(nèi)液pH約7.0,細(xì)胞外液pH約7.4。弱酸性藥物在較堿的細(xì)胞外液中解離增多,易自細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn);弱堿性藥物則相反。⑹生理屏障:①血腦屏障②胎盤屏障
3、藥物的生物轉(zhuǎn)化(代謝)
⑴生物轉(zhuǎn)化:是指藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變。藥物在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化后的結(jié)果:①失活-成為無藥理活性的物質(zhì);
②活化-由無藥理活性成為有藥理活性或有毒物質(zhì)。生物轉(zhuǎn)化分兩個(gè)時(shí)相:
Ⅰ相反應(yīng):包括氧化、還原或水解反應(yīng)。催化Ⅰ相反應(yīng)的酶主要為肝微粒體中的細(xì)胞色素P450酶,所以肝臟是發(fā)生藥物生物轉(zhuǎn)化的主要部位。
Ⅱ相反應(yīng):為結(jié)合反應(yīng),是母藥或代謝物與內(nèi)源性物質(zhì)如葡萄糖醛酸或甘氨酸結(jié)合。結(jié)合物一般極性增加、活性降低或滅活。
⑵肝藥酶:指肝臟微粒體的細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng),由多種酶所組成,催化藥物的代謝反應(yīng),是促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)。某些藥物可使肝微粒體酶系的活性增強(qiáng)或減弱。①肝藥酶誘導(dǎo)劑:能夠誘導(dǎo)P450酶使之活性增強(qiáng)的藥物,與其他藥物合用時(shí)可使之代謝加快。如苯巴比妥、利福平、卡馬西平、灰黃霉素、苯妥英鈉、地塞米松、水合氯醛、甲丙氨酯等。
②肝藥酶抑制劑:能夠抑制P450酶使之活性減弱的藥物,與其他藥物合用時(shí)可使之代謝減慢。如氯霉素、對(duì)氨水楊酸、異煙肼、保泰松、西咪替丁、別嘌醇、酮康唑等。4、藥物的排泄
排泄:藥物原形和代謝物排出體外的過程。排泄途徑有:⑴腎排泄(主要排泄途徑):
影響因素包括:腎小球?yàn)V過率和血漿蛋白結(jié)合率;腎小管中重吸收量與尿液pH有關(guān),一般酸性藥物在堿性尿液中易于排出,堿性藥物則相反;兩個(gè)分泌機(jī)制相同的藥物合用時(shí)有競爭性抑制作用,如丙磺舒抑制青霉素自腎小管的主動(dòng)分泌,延效并增強(qiáng)。
⑵膽汁排泄:有些藥物可以通過簡單擴(kuò)散或主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式自膽汁排泄而后進(jìn)入十二指腸,再經(jīng)糞便排出體外。
肝腸循環(huán):由膽汁排泄到十二指腸的部分藥物可在腸道被再吸收,形成肝腸循環(huán),藥物作用明顯延長。如洋
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地黃、地高辛和地西泮。⑶其他排泄:
乳汁:pH略低于血漿,堿性藥可自乳汁排泄,哺乳嬰兒可能受累。
胃液:某些生物堿(如嗎啡等)注射給藥也可向胃液擴(kuò)散,洗胃是中毒治療和診斷的措施。
肺臟:是某些揮發(fā)性藥物的主要排泄途徑,檢測呼出氣中的乙醇量是診斷酒后駕車的快速簡便的方法。唾液及汗液糞便:多數(shù)是口服未被吸收的藥物。三、藥動(dòng)學(xué)的基本參數(shù)及概念
藥峰濃度(Cmax):藥物經(jīng)血管外給藥吸收后的血藥濃度最大值。藥峰時(shí)間(tmax):給藥后達(dá)到藥峰濃度所需的時(shí)間。
表觀分布容積(Vd):是指藥物在體內(nèi)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí),體內(nèi)藥量與血藥濃度之比。其本身并不代表真正的容積,可反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織結(jié)合的程度。Vd=A/C=體內(nèi)藥量/血藥濃度。消除速率常數(shù)(k):是藥物從體內(nèi)消除的一個(gè)速率常數(shù)。
消除半衰期(t1/2):是指血藥濃度下降一半所需的時(shí)間。是決定給藥間隔時(shí)間的重要參數(shù)之一。按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物,t1/2=0.693/k。
藥-時(shí)曲線下面積(AUC):代表一次用藥后的吸收總量,反映藥物的吸收程度。
生物利用度(F):是指藥物經(jīng)血管外給藥后,藥物被吸收入血液循環(huán)的速度和程度的一種量度,是評(píng)價(jià)制劑吸收程度的重要指標(biāo)。
清除率(CL):是指在單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體能將多少升體液中的藥物清除掉,是反映藥物從體內(nèi)消除的重要參數(shù)。一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)(恒比消除):藥物的消除半衰期恒定,與血藥濃度無關(guān)。
零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)(恒量消除):藥物的消除半衰期不恒定,隨血藥濃度高低而變化(濃度高半衰期長,濃度低半衰期短)。
一室開放模型:用藥后藥物進(jìn)入血循環(huán)并迅即分布到全身體液和各組織器官中,而迅速達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡,則稱此系統(tǒng)為一室開放模型。
二室開放模型:是表示藥物在體內(nèi)組織器官中的分布速率不同,藥物首先進(jìn)入分布容積較小的中央室,然后較緩慢地進(jìn)入分布容積較大的周邊室。大多數(shù)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和分布符合二室模型。
穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css):在臨床治療中多數(shù)藥物都是重復(fù)給藥以達(dá)到有效治療濃度,并維持在一定水平,此時(shí)給藥速率與消除速率達(dá)到平衡,其血藥濃度稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度。⑴單次給藥時(shí),經(jīng)4~6個(gè)t1/2體內(nèi)藥量基本消除(>96%)。
⑵恒速靜脈滴注藥物時(shí),血藥濃度沒有波動(dòng)地逐漸上升,經(jīng)4~6個(gè)t1/2達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度(Css,坪值)。
⑶連續(xù)分次給藥,即每隔一定時(shí)間(如一個(gè)t1/2)給予等量藥時(shí),血藥濃度波動(dòng)上升,經(jīng)4~6個(gè)t1/2達(dá)Css。⑷首劑加倍(負(fù)荷劑量):可使血藥濃度迅速達(dá)到Css。t1/2特長、特短或零級(jí)動(dòng)力學(xué)藥物不可用。第二章藥效學(xué)本章要點(diǎn):
1、掌握藥物的基本作用:藥物作用、藥理效應(yīng)、藥物作用兩重性、對(duì)癥治療、對(duì)因治療、不良反應(yīng)((包括副作用、毒性反應(yīng)、后遺效應(yīng)、停藥反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)))等概念。
1、掌握藥物的量效關(guān)系及主要術(shù)語:量反應(yīng)、質(zhì)反應(yīng)、最小有效量、極量、半數(shù)有效量、半數(shù)致死量、效能、效應(yīng)強(qiáng)度、治療指數(shù)、安全范圍等。掌握受體、的概念和特征。
熟悉受體的類型、激動(dòng)藥、和拮抗藥、競爭性拮抗藥和非競爭性拮抗藥的概念。5熟悉藥物作用機(jī)制的主要類型。
56、了解受體的類型及藥物與受體相互作用的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。一、藥理作用與效應(yīng)一、藥理作用與效應(yīng)
藥物作用:是指藥物與機(jī)體細(xì)胞間的初始作用,是動(dòng)因,是分子反應(yīng)機(jī)制,有其特異性。藥物效應(yīng):是藥物作用的結(jié)果,是機(jī)體反應(yīng)的表現(xiàn),對(duì)不同臟器有其選擇性。最基本的藥理學(xué)效應(yīng):⑴興奮;⑵抑制。
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二、治療作用與不良反應(yīng)
藥物作用的選擇性:即藥理效應(yīng)的專一性,是藥物分類的依據(jù),又是臨床用藥時(shí)指導(dǎo)用藥和擬定治療劑量的依據(jù)。藥物的選擇性與藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。二、治療作用與不良反應(yīng)
藥物作用具有的兩重性:⑴:①治療作用:指藥物所引起的符合用藥目的的作用;⑵;②不良反應(yīng):指那些不符合藥物治療目的、并給病人帶來痛苦或危害地反應(yīng)并給病人帶來痛苦或危害的反應(yīng)。
1、1.治療作用:指凡符合用藥目的或達(dá)到防治效果的作用,可按。治療目的分為對(duì)因治療和對(duì)癥治療。⑴對(duì)因治療:用藥目的在于消除原發(fā)致病因子,徹底治愈疾病,針對(duì)病因治療稱為對(duì)因治療,也稱治本。用藥目的在于消除原發(fā)致病因子,徹底治愈疾病。
⑵對(duì)癥治療:用藥目的在于用藥物改善疾病癥狀,但不能消除病因,稱對(duì)癥治療,也稱治標(biāo)。用藥目的在于改善癥狀。
2、。不良反應(yīng):指那些不符合藥物治療目的指那些不符合用藥目的,并給病人帶來病痛或危害的反應(yīng)。一般可以預(yù)知的,且停藥后可以自行恢復(fù)。
⑴副作用:藥物在治療劑量時(shí)出現(xiàn)的與治療無關(guān)的不適反應(yīng)藥物在治療劑量時(shí)出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的不適反應(yīng),一般不嚴(yán)重,但難以避免的。
⑵毒性反應(yīng):因用藥劑量過大或用藥時(shí)間過長,藥物在體內(nèi)蓄積過多引起的嚴(yán)重不良反應(yīng),。一般比較嚴(yán)重,是可以預(yù)知和可避免的?煞譃椋
①急性毒性:短期內(nèi)過量用藥而立即發(fā)生的毒性。
②慢性毒性:長期用藥在體內(nèi)蓄積而逐漸發(fā)生的毒性。致癌、致畸胎、致突變的“三致反應(yīng)”也屬于慢性毒性范疇。
⑶后遺效應(yīng):指停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。⑷停藥反應(yīng):指突然停藥后原有疾病的加劇,又稱反跳反應(yīng)。
⑸變態(tài)反應(yīng)(過敏反應(yīng)):是藥物引起的免疫反應(yīng),而引起生理功能障礙或組織損傷可引起生理功能障礙或組織損傷。
⑹特異質(zhì)反應(yīng):某些藥物可使少數(shù)病人出現(xiàn)特異性的不良反應(yīng),是一種遺傳性生化缺陷。⑺繼發(fā)反應(yīng):由于藥物治療作用引起的不良反應(yīng),又稱治療矛盾。三、量效關(guān)系
1、劑量:是指用藥的分量,多以mg/kKg/day表示,或以mg/day,g/day表示。(需進(jìn)一步確認(rèn))。⑴最小有效量(閾劑量或閾濃度):出現(xiàn)療效所需的最小劑量。
⑵治療量:指藥物的常用量,是臨床常用的有效劑量范圍,一般為介于最小有效量和極量之間的量。⑶極量:引起最大效應(yīng)而不發(fā)生中毒的劑量(即安全用藥的極限)。
⑷常用量:比閾劑量大,比極量小的劑量。一般情況下治療量不應(yīng)超過極量。⑸最小中毒量:超過極量,剛引起輕度中毒的量。
⑹半數(shù)致死量(LD50):引起半數(shù)動(dòng)物死亡的劑量。效應(yīng)指標(biāo)為中毒或死亡則可改用半數(shù)中毒濃度(TC50)、半數(shù)中毒劑量(TD50)或半數(shù)致死濃度(LC50)表示。
2、量__________效關(guān)系:是指用藥劑量與藥物效應(yīng)之間的關(guān)系,一般隨用藥劑量增加而藥物效應(yīng)增強(qiáng)。;以橫坐標(biāo)為劑量,縱坐標(biāo)為藥理效應(yīng)繪制的曲線夠稱量效曲線。
⑴量反應(yīng):藥理效應(yīng)強(qiáng)弱呈連續(xù)增減的量變,可用數(shù)或量的分級(jí)表示,如血壓的升降、平滑肌的舒縮等。①效價(jià)強(qiáng)度:指藥物達(dá)一定藥理效應(yīng)所需的劑量,反映藥物與受體的親和力,其值越小則強(qiáng)度越大。常用產(chǎn)生50%最大效應(yīng)時(shí)的劑量來表示,稱半數(shù)有效量(ED50)。
②效能:指藥物達(dá)最大藥理效應(yīng)的能力(增加濃度或劑量而效應(yīng)量不再繼續(xù)上升),反映藥物的內(nèi)在活性。藥物的最大效能與效應(yīng)強(qiáng)度含意完全不同,二者并不平行。
⑵質(zhì)反應(yīng):有些藥理效應(yīng)只能用全或無,、陽性或陰性表示,如死亡與生存、抽搐與不抽搐等。四、藥物安全性評(píng)價(jià)藥物安全性指標(biāo)
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⑴安全范圍:是指最小有效量和最小中毒量之間的距離。是,其ED95~TD5之間的距離越大越安全,其值越大越安全。藥物的安全性與藥物劑量(或濃度)有關(guān)。
⑵治療指數(shù):半數(shù)致死量和半數(shù)有效量的比值(LD50/ED50),比值越大相對(duì)安全性越大,反之越小。治療指數(shù):半數(shù)致死量和半數(shù)有效量的比值(LD50/ED50),比值越大相對(duì)安全性越大,反之越小。該指標(biāo)的藥物效應(yīng)及毒性反應(yīng)性質(zhì)不明確,這一安全指標(biāo)并不可靠。半數(shù)致死量:
⑶安全指數(shù)=LD5/ED95治療指數(shù):半數(shù)致死量和半數(shù)有效量的比值(LD50/ED50),比值越大相對(duì)安全性越大,反之越小。因該指標(biāo)的藥物效應(yīng)及毒性反應(yīng)性質(zhì)不明確,所以這一安全指標(biāo)并不可靠。
安全范圍:是ED95~TD5之間的距離,其值越大越安全。藥物的安全性與藥物劑量(或濃度)有關(guān)。⑷安全界限=(LD1-ED99)/ED99安全指數(shù)=LD5/ED95⑸安全界限=(LD1-ED99)/ED99五、藥物作用機(jī)制
1.非特異性作用機(jī)制:藥物可通過以下方面產(chǎn)生藥理效應(yīng):⑴改變細(xì)胞周圍環(huán)境的理化性質(zhì)⑵補(bǔ)充機(jī)體所缺乏的各種物質(zhì)2.特異性作用機(jī)制:⑴⑶影響神經(jīng)遞質(zhì)或激素
⑷⑵作用于特定靶點(diǎn):受體、酶、離子通道、載體、免疫系統(tǒng)和基因等。六、受體學(xué)說1、受體的概念
受體:存在于細(xì)胞膜、細(xì)胞漿或細(xì)胞核內(nèi),為內(nèi)的糖蛋白或脂蛋白,存在于細(xì)胞膜、細(xì)胞漿或
細(xì)胞核內(nèi),能識(shí)別周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì),與藥物相結(jié)合并能傳遞信息和引起效應(yīng)的細(xì)胞成分與之相結(jié)合并傳遞信息和引起效應(yīng)。
配體:能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)。
受體僅是一個(gè)“感覺器”,對(duì)相應(yīng)配體有極高的識(shí)別能力。受體-配體是生命活動(dòng)中的一種偶合,受體都有其內(nèi)源性配體,如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自身活性物等。
2、受體的特征:⑴飽和性;⑵高靈敏度;⑶可逆性;⑷高親和力;⑸專一性;⑹多樣性3、受體類型
根據(jù)受體存在的標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)受體存在的部位,受體大致分三類:⑴細(xì)胞膜受體;⑵胞漿受體;⑶胞核受體。
根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信息傳導(dǎo)過程信息轉(zhuǎn)導(dǎo)過程、效應(yīng)性質(zhì)、受體位置等特點(diǎn),受體分為四類:①含離子通道的受體;②G-蛋白偶聯(lián)受體;③具有酪氨酸激酶活性的受體;④細(xì)胞內(nèi)受體。4、激動(dòng)藥與拮抗藥
根據(jù)藥物的親和力和內(nèi)在活性,可將藥物分為激動(dòng)藥與拮抗藥可將其分為激動(dòng)藥與拮抗藥:⑴激動(dòng)藥:能激活受體的配體,與受體有較強(qiáng)的親和力和較強(qiáng)的內(nèi)在活性(效應(yīng)力)。①完全激動(dòng)藥:具有較強(qiáng)的親和力和內(nèi)在活性(α=1)。
②部分激動(dòng)藥:與受體有較強(qiáng)的親和力和較弱的內(nèi)在活性(α<1)。
⑵拮抗藥:能阻斷受體活性的配體,與受體有較強(qiáng)的親和力,但無內(nèi)在活性(α=0)。
①競爭性拮抗藥:能與激動(dòng)藥互相競爭與受體可逆結(jié)合,量效反應(yīng)曲線平行右移,斜率和高度(Emaxmax)不
變。
②非競爭性拮抗藥:能與激動(dòng)藥互相競爭與受體不可逆結(jié)合,量效反應(yīng)曲線右移,斜率降低,高度(Emaxmax)壓低。5、第二信使
受體在識(shí)別相應(yīng)配體并與之結(jié)合后,需要細(xì)胞內(nèi)第二信使將獲得的信息增強(qiáng)、分化、整合,并傳遞給效應(yīng)機(jī)制才能發(fā)揮其特定的生理功能或藥理效應(yīng)。
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現(xiàn)已確定的第二信使包括:⑴環(huán)磷腺苷(cAMP);⑵環(huán)磷鳥苷(cGMP);⑶磷酸肌醇(IP3);⑷甘油二酯(DG);⑸鈣離子。第三章藥動(dòng)學(xué)本章要點(diǎn):
1、掌握藥物的吸收、分布及其影響因素,P450酶系及其抑制劑和誘導(dǎo)劑,藥物排泄途徑及其影響腎排泄的因素,血漿蛋白結(jié)合率和肝腸循環(huán)的概念。
2、掌握藥動(dòng)學(xué)基本概念及其重要參數(shù)之間的相互關(guān)系掌握藥動(dòng)學(xué)基本概念、重要參數(shù)及其臨床意義:藥-時(shí)曲線下面積、生物利用度、藥峰時(shí)間、藥峰濃度、消除半衰期、表觀分布容積、清除率等。一、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)
藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式主要有:被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、載體轉(zhuǎn)運(yùn)。
1、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(順梯度轉(zhuǎn)運(yùn)):藥物依賴于膜兩側(cè)的濃度差,從高濃度的一側(cè)向低濃度的一側(cè)進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。此種轉(zhuǎn)運(yùn)不需消耗ATP,只能順濃差轉(zhuǎn)運(yùn)。多數(shù)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)屬于被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。包括:
⑴簡單擴(kuò)散(又稱脂溶性擴(kuò)散,):脂溶性藥物可溶于脂質(zhì)而通過細(xì)胞膜。藥物解離度對(duì)簡單擴(kuò)散影響很大。解離型藥物極性大,脂溶性小,難以擴(kuò)散;非解離型藥物極性小,脂溶性大,容易擴(kuò)散。非解離型藥物的多少,取決于藥物的解離常數(shù)(Ka)和體液的pH值,弱酸性藥物pKa=pH+log[HA]/[A-]弱堿性藥物pKa=pH+log[BH+]/[B]
pKa:弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時(shí)溶液的PhpH值。
弱酸性藥物在酸性環(huán)境中不易解離,在堿性環(huán)境中易解離。;弱堿性藥物則相反。
⑵濾過(又稱水溶擴(kuò)散,):是指直徑小于膜孔的水溶性的極性或非極性藥物,借助膜兩側(cè)的流體靜壓和滲透壓差被水?dāng)y帶到低壓側(cè)的過程。如藥物經(jīng)腎小球的濾過。2、載體轉(zhuǎn)運(yùn)
⑴主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn):是藥物借助于特殊的載體并需消耗能量的跨膜運(yùn)動(dòng),可逆濃差轉(zhuǎn)運(yùn),有飽和性、競爭抑制性。如藥物自腎小管的分泌性排泄。
⑵易化擴(kuò)散:是借助于膜內(nèi)特殊的載體的一種轉(zhuǎn)運(yùn)方式,不需耗能,但不能逆濃差,有飽和性和競爭抑制性。
二、藥物的體內(nèi)過程1、藥物的吸收
藥物的吸收:是指藥物自用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。靜脈注射無吸收過程。
影響因素包括:⑴藥物因素:藥物的理化性質(zhì)、劑型和給藥途徑;⑵機(jī)體因素:胃腸道pH值、胃排空和腸蠕動(dòng)性、吸收面積的大小、吸收部位的血流灌注情況等。
不同給藥途徑的吸收快慢順序依次為:腹腔注射>吸入>舌下>直腸>肌內(nèi)注射>皮下注射>口服>皮膚。臨床常用的給藥途徑可分為四類:
①消化道給藥;②注射給藥;③吸入給藥;④經(jīng)皮給藥。
首關(guān)消除:有些藥物在進(jìn)入體循環(huán)之前,首先在胃腸道或肝臟被滅活(被腸液或腸菌酶破壞,或肝藥酶代謝等),即被代謝,使進(jìn)入體循環(huán)的實(shí)際藥量減少,稱之為首關(guān)消除。硝酸甘油、普萘洛爾、利多卡因、丙咪嗪、嗎啡、維拉帕米、氯丙嗪、異丙腎上腺素、甲基睪丸素、乙酰水楊酸、噴他佐辛、哌替啶、可樂定、哌醋甲酯等具有明顯的首關(guān)消除。2、藥物的分布
藥物的分布:進(jìn)入血液循環(huán)的藥物向不同部位轉(zhuǎn)移的過程。藥物在體內(nèi)是不均勻分布,決定藥物在體內(nèi)分布的因素:
⑴藥物的理化性質(zhì)。
⑵藥物與血漿蛋白的結(jié)合率:為可逆性疏松結(jié)合,結(jié)合型藥物分子量增大,不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和排泄,并暫時(shí)失去藥理活性,;某些藥物可在血漿蛋白結(jié)合部位上發(fā)生競爭排擠現(xiàn)象。藥物分
子與血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn)(和藥物與受體蛋白結(jié)合情況相似):具有飽和性與可逆性、結(jié)合物無活性、有競
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爭置換現(xiàn)象。
⑶局部器官血流量
⑷藥物與組織的親和力,如碘在甲狀腺中濃度比血漿高1萬倍。
⑸藥物的pKa及體液pH:生理情況下細(xì)胞內(nèi)液pH約7.0,細(xì)胞外液pH約7.4。弱酸性藥物在較堿的細(xì)胞外液中解離增多,易自細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn);弱堿性藥物則相反。⑹生理屏障:
①血腦屏障:是血-腦之間一種選擇性阻止各種物質(zhì)由血入腦的屏障,由血是血-腦、血-腦脊液及腦脊液-腦三種屏障的總稱,。這些隔膜的細(xì)胞間緊密連接,比一般的隔膜多一層膠質(zhì)細(xì)胞,因此外源性藥物不易通過。分子量大,、極性較高的藥物不能通過血腦屏障。
②胎盤屏障:是胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障,其通透性與一般生物膜無明顯的差別。妊娠期間禁用可通過此屏障引起胎兒不良反應(yīng)的藥物。3、藥物的生物轉(zhuǎn)化(代謝)
⑴生物轉(zhuǎn)化:是指藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變。藥物在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化后的結(jié)果:①失活-成為無藥理活性的物質(zhì);②活化-無藥理活性成為有藥理活性或產(chǎn)生有毒物質(zhì)。生物轉(zhuǎn)化分兩個(gè)時(shí)相:
Ⅰ相包括氧化、還原或水解,。催化Ⅰ相反應(yīng)的酶主要為肝微粒體中的細(xì)胞色素P450酶,肝臟是發(fā)生藥物生物轉(zhuǎn)化的主要部位。
Ⅱ相為結(jié)合,是母藥或代謝物與內(nèi)源性物質(zhì)如葡萄糖醛酸和甘氨酸結(jié)合是母藥或代謝物與內(nèi)源性物質(zhì)如葡萄糖醛酸或甘氨酸結(jié)合。結(jié)合物一般極性增加,、活性降低或滅活。
⑵肝藥酶:肝臟微粒體的細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)由多種酶所組成,可作為單加氧酶、脫氫酶和酯酶等催化藥物的代謝反應(yīng),是促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系統(tǒng)。某些藥物可使肝微粒體酶系的活性增強(qiáng)或抑制某些藥物可使肝微粒體酶系的活性增強(qiáng)或減弱。
①肝藥酶誘導(dǎo)劑:能夠誘導(dǎo)P450酶,使之活性增加的藥物使之活性增強(qiáng)的藥物,與其他藥物合用時(shí),可使之代謝加快。如苯巴比妥、利福平、卡馬西平、灰黃霉素、苯妥英鈉、地塞米松、水合氯醛、甲丙氨酯等。②肝藥酶抑制劑:能夠抑制P450酶,使之活性減弱的藥物,與其他藥物合用時(shí),可使之代謝減慢。如氯霉素、對(duì)氨水楊酸、異煙肼、保泰松、西咪替丁、別嘌醇、酮康唑等。4、藥物的排泄
排泄:藥物原形和代謝物排出體外的過程。排泄途徑有:⑴腎排泄(主要排泄途徑):
腎排泄的方式:①腎小球?yàn)V過;②腎小管被動(dòng)重吸收;③腎小管主動(dòng)分泌。影響因素:
①影響濾過的主要因素是藥物腎小球?yàn)V過率和血漿蛋白結(jié)合率藥物;
②腎小管中重吸收量與尿液pH有關(guān),一般酸性藥物在堿性尿液中易于排出,堿性藥物則相反;
③兩個(gè)分泌機(jī)制相同的藥物合用時(shí)有競爭性抑制作用,如丙磺舒抑制青霉素自腎小管的主動(dòng)分泌,延效并增強(qiáng)。
⑵膽汁排泄:有些藥物可以通過簡單擴(kuò)散或主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式自膽汁排泄而后進(jìn)入十二指腸,在經(jīng)糞便排出體外再經(jīng)糞便排出體外。
肝腸循環(huán):由膽汁排泄到十二指腸的部分藥物可在腸道被再吸收,形成肝腸循環(huán)。,藥物作用明顯延長,。如洋地黃、地高辛和地西泮。⑶其他排泄:
①乳汁:pH略低于血漿,堿性藥可自乳汁排泄,哺乳嬰兒可能受累。
②胃液:酸度更高,某些生物堿(如嗎啡等)注射給藥也可向胃液擴(kuò)散,洗胃是中毒治療和診斷的措施。③肺臟:是某些揮發(fā)性藥物的主要排泄途徑,檢測呼出氣中的乙醇量是診斷酒后駕車的快速簡便的方法。④唾液及汗液
⑤糞中藥物多數(shù)是口服未被吸收的藥物。
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三、藥動(dòng)學(xué)的基本參數(shù)及概念
1、藥峰濃度(Cmax):藥物經(jīng)血管外給藥吸收后的血藥濃度最大值。藥峰時(shí)間(tmax):給藥后達(dá)到藥峰濃度所需的時(shí)間。
2、表觀分布容積(Vd):是指藥物在體內(nèi)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí),體內(nèi)藥量與血藥濃度之比。其本身并不代表真正的容積?煞从乘幬锓植嫉膹V泛程度或藥物與組織結(jié)合的程度。是指血藥濃度與體內(nèi)藥物量間的一個(gè)比值,Vd=A/C=體內(nèi)藥量/血藥濃度。
3、消除速率常數(shù)(k):是藥物從體內(nèi)消除速率的一個(gè)速率常數(shù)。
消除半衰期(t1/2):是指血藥濃度下降一半所需的時(shí)間。是決定給藥間隔時(shí)間的重要參數(shù)之一。按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物,t1/2=0.693/k。
4、藥-時(shí)曲線下面積(AUC):代表一次用藥后的吸收總量,反映藥物的吸收程度。
5、生物利用度(F):是指藥物經(jīng)血管外給藥后,藥物被吸收入血液循環(huán)的速度和程度的一種量度度量,是評(píng)價(jià)制劑吸收程度的重要指標(biāo)。
6、清除率(ClCL):是指在單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體能將多少升體液中的藥物清除掉,是反映藥物從體內(nèi)消除的重要的參數(shù)。
7、一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)(恒比消除):多數(shù)藥物的消除半衰期恒定,與血藥濃度無關(guān)。
零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)(恒量消除):消除半衰期不恒定,隨血漿濃度高低而變化(量大長,量小短)。
8、一室開放模型:用藥后藥物進(jìn)入血循環(huán)并迅即分布到全身體液和各組織器官中,而迅速達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡,則稱此系統(tǒng)為一室開放模型。
二室開放模型:是表示藥物在體內(nèi)組織器官中的分布速率不同,藥物首先進(jìn)入分布容積較小的中央室,然后較緩慢地進(jìn)入分布容積較大的周邊室。大多數(shù)藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和分布符合二室模型。
9、穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css):又稱坪值,在臨床治療中多數(shù)藥物都是重復(fù)給藥以期達(dá)到有效治療濃度,并維持在一定水平。此時(shí)給藥速率與消除速率達(dá)到平衡,其血藥濃度稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度。⑴單次給藥時(shí),經(jīng)4~6個(gè)t1/2體內(nèi)藥量基本消除(>96%)。
⑵恒速靜脈滴注藥物時(shí),血藥濃度沒有波動(dòng)地逐漸上升,經(jīng)4~6個(gè)t1/2達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度(Css,坪值)。
⑶連續(xù)分次給藥,即每隔一定時(shí)間(如一個(gè)t1/2)給予等量藥時(shí),血藥濃度波動(dòng)上升,經(jīng)4~6個(gè)t1/2達(dá)Css。⑷首劑加倍(負(fù)荷劑量):可使血藥濃度迅速達(dá)到Css。t1/2特長或、特短的或零級(jí)動(dòng)力學(xué)藥物不可第四章影響藥物作用的因素本章要點(diǎn):
1、劑量、給藥時(shí)間、給藥次數(shù)、給藥途徑、聯(lián)合用藥等對(duì)藥物作用的影響。2、年齡、性別、病理狀況、精神因素及遺傳因素等對(duì)藥物作用的影響。一、藥物方面的因素
因素對(duì)療效或不良反應(yīng)的影響給藥劑量
1.治療量下,隨劑量增加藥效增強(qiáng);超量則引起不良反應(yīng)或中毒;2.不同劑量下可產(chǎn)生不同的藥理作用,用途也不同。
給藥時(shí)間不同的用藥時(shí)間可影響到藥物的療效和不良反應(yīng)的發(fā)生給藥次數(shù)
許多疾病的治療需多次給藥,但可能會(huì)帶來蓄積中毒、耐受性、耐藥性、藥物依賴性等問題,給藥途徑
1.起效速度:i.v.>吸入>i.m.>s.c.>p.o.>直腸給藥>貼皮給藥;2.作用性質(zhì):硫酸鎂i.m.鎮(zhèn)靜、解痙,p.o.導(dǎo)瀉。聯(lián)合用藥
配伍禁忌:藥物在體外配伍時(shí)直接發(fā)生物理或化學(xué)變化,影響藥物療效或產(chǎn)生不良反應(yīng)。當(dāng)體內(nèi)聯(lián)合用藥時(shí),藥物間會(huì)因藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)相互作用而影響藥物療效或產(chǎn)生不良反應(yīng)。二、機(jī)體方面的因素
因素對(duì)療效或不良反應(yīng)的影響
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年齡
兒童和老年人的生理機(jī)能與中青年不同,易產(chǎn)生毒性或異常反應(yīng),應(yīng)慎重選藥和減少用藥劑量。性別
在婦女的月經(jīng)、妊娠、分娩、哺乳等不同生理時(shí)期應(yīng)慎重選藥;性激素對(duì)男性和女性會(huì)引起不同的反應(yīng)。病理狀態(tài)
病理狀態(tài)可使機(jī)體對(duì)藥物的敏感性或體內(nèi)過程發(fā)生變化;肝、腎功能不全時(shí)應(yīng)注意調(diào)整藥物劑量。精神因素
對(duì)醫(yī)生的信任和樂觀情緒有利于疾病的治療,對(duì)藥效產(chǎn)生正面影響;對(duì)醫(yī)生的排斥和悲觀情緒不利于疾病的治療,對(duì)藥效產(chǎn)生正面影響。
時(shí)辰因素藥物的作用有晝夜節(jié)律性差異,不同時(shí)間給藥機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)性不同。遺傳因素對(duì)藥物反應(yīng)的個(gè)體差異是因遺傳因素對(duì)藥物的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)產(chǎn)生影響所致。第五章抗菌藥物概論本章要點(diǎn):
1、抗菌藥物的相關(guān)基本概念。2、抗菌藥物的主要作用機(jī)制。3、細(xì)菌耐藥性的分類及產(chǎn)生機(jī)制。4、抗菌藥物的合理應(yīng)用及聯(lián)合應(yīng)用。一、基本概念
化學(xué)治療:指用化學(xué)藥物抑制或殺滅機(jī)體內(nèi)的病原微生物(包括病毒、衣原體、支原體、立克次體、細(xì)菌、螺旋體、真菌)、寄生蟲及惡性腫瘤細(xì)胞,消除或緩解由它們所引起的疾病?咕帲簩(duì)細(xì)菌具有抑制或殺滅作用,包括抗生素和人工合成的抗菌藥物。
抗生素:指某些微生物(細(xì)菌、真菌、放線菌等)產(chǎn)生的具有抗病原體作用和其他活性的一類物質(zhì)。抗菌譜:指抗菌藥物抑制或殺滅病原微生物的范圍?咕钚裕褐缚咕幬镆种苹驓绮≡⑸锏哪芰。
抑菌藥:指有抑制微生物生長、繁殖能力的藥物,如磺胺類、四環(huán)素類等。能夠抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長的最低濃度稱最低抑菌濃度(MIC)。
殺菌藥:凡有殺滅微生物能力的藥物,如青霉素類、氨基糖苷類等。能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌的最低濃度稱最低殺菌濃度(MBC)。
抗菌后效應(yīng)(PAE):是指細(xì)菌短暫接觸抗生素后,雖然抗生素血清濃度降至最低抑菌濃度以下或已消失,但對(duì)微生物的抑制作用仍然持續(xù)一定時(shí)間。二、抗菌藥物的作用機(jī)制
根據(jù)抗菌藥物對(duì)細(xì)菌結(jié)構(gòu)及功能的干擾環(huán)節(jié)不同,其作用機(jī)制可分為:1、抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成:如β-內(nèi)酰胺類、萬古霉素等;2、影響細(xì)胞膜通透性:如多粘菌素、兩性霉素B等;
3、抑制蛋白質(zhì)合成:如氨基糖苷類、四環(huán)素類、紅霉素、氯霉素等;4、抑制核酸代謝:如利福平、喹諾酮類;5、影響葉酸代謝:如磺胺類、甲氧芐啶等。三、細(xì)菌的耐藥性
耐藥性又稱抗藥性,系細(xì)菌與藥物多次接觸后,對(duì)藥物敏感性下降甚至消失。1、耐藥性的種類
分固有耐藥性和獲得耐藥性兩類,獲得耐藥性有更重要的臨床意義。獲得耐藥性最為常見的是平行地從另一種耐藥菌轉(zhuǎn)移而來。
2、耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制
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產(chǎn)生滅活酶:①水解酶;②鈍化酶;③改變靶部位;④增加代謝拮抗物;⑤改變菌體細(xì)胞膜通透性;⑥加強(qiáng)主動(dòng)外排系統(tǒng)。
四、抗菌藥物應(yīng)用的基本原則
1、嚴(yán)格按照適應(yīng)癥選藥,同時(shí)考慮病人全身情況、生理病理情況及藥物的動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。
2、聯(lián)合用藥:⑴目的①發(fā)揮藥物的協(xié)同抗菌作用以提高療效;②延緩或減少耐藥性的產(chǎn)生;③對(duì)混合感染或不能作細(xì)菌學(xué)診斷的病例聯(lián)合用藥可擴(kuò)大抗菌范圍。⑵適應(yīng)證①病因未明的嚴(yán)重感染;
②單一抗菌藥不能有效控制的混合感染;③長期用藥可能產(chǎn)生耐藥性者;⑶聯(lián)合用藥中藥物的相互作用兩種抗菌藥物聯(lián)用可獲得無關(guān)、相加、協(xié)同和拮抗四種效果。抗菌藥物大概可分四類:Ⅰ類
為繁殖期或速效殺菌劑,如β-內(nèi)酰胺類等;Ⅱ類為靜止期殺菌劑,如氨基糖苷類、多粘菌素類等,對(duì)靜止期、繁殖期細(xì)菌都有殺菌作用;Ⅲ類為速效抑菌劑,如四環(huán)素類、林可霉素類、氯霉素與大
環(huán)內(nèi)酯類等;Ⅳ類為慢效抑菌劑,如磺胺類等。Ⅰ類和Ⅱ類合用可獲得增強(qiáng)作用;Ⅰ類和Ⅲ類合用可能出現(xiàn)療效的拮抗作用;其他類合用多出現(xiàn)相加或無關(guān)作用。第六章β-內(nèi)酰胺類抗生素本章要點(diǎn):
1、青霉素的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)抗菌作用及機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及防治。2、常用半合成青霉素的藥理作用及臨床應(yīng)用。
3、頭孢菌素的分代及各代常用藥物的抗菌作用特點(diǎn)及臨床應(yīng)用。
4、非典型的β-內(nèi)酰胺類抗生素亞胺培南、氨曲南的藥理作用特點(diǎn)及臨床應(yīng)用。5、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦等的藥理作用及常用復(fù)方制劑。一、青霉素類(一)天然青霉素青霉素G(芐青霉素)【藥動(dòng)學(xué)】
青霉素G粉劑在室溫下穩(wěn)定,水溶液不穩(wěn)定?诜妆晃杆崞茐模諛O少;肌肉注射吸收快而全,分布于細(xì)胞外液,腦膜炎時(shí)可透入腦脊液;由腎小管主動(dòng)分泌而排泄,與丙磺舒合用可使排泄減少!咀饔脵C(jī)制】
青霉素類的β-內(nèi)酰胺環(huán)與抗菌活性有關(guān),而噻唑環(huán)與過敏反應(yīng)有關(guān)。青霉素與青霉素結(jié)合蛋白
(PBPs)結(jié)合后,青霉素的β-內(nèi)酰胺環(huán)抑制PBPs中轉(zhuǎn)肽酶的交叉聯(lián)結(jié)反應(yīng),阻礙細(xì)胞壁粘肽生成,使細(xì)胞壁缺損;另外青霉素還可激活細(xì)菌的自溶酶,從而使細(xì)菌體破裂死亡!究咕饔谩
青霉素G主要對(duì)革蘭陽性細(xì)菌和革蘭陰性球菌有效,特別是繁殖旺盛的細(xì)菌;對(duì)螺旋體、放線菌也有很強(qiáng)的作用;對(duì)阿米巴、立克次體、真菌及病毒完全無效!九R床應(yīng)用】
主治革蘭陽性菌感染,對(duì)革蘭陰性球菌感染如淋病、流腦也有良效;對(duì)梅毒、回歸熱、鉤端螺旋體感染也有特效。
【不良反應(yīng)】
①局部刺激癥狀:如注射部位疼痛、硬結(jié)較常發(fā)生;
②過敏反應(yīng):為青霉素最常見最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。青霉素及其降解產(chǎn)物都是小分子化合物,單獨(dú)存在時(shí)不引起免疫反應(yīng),但與蛋白質(zhì)結(jié)合后形成完全抗原。為防止過敏反應(yīng)發(fā)生,應(yīng)避免局部應(yīng)用;
應(yīng)詳細(xì)詢問過敏史;用前應(yīng)進(jìn)行皮試。一旦發(fā)生過敏性休克,應(yīng)用腎上腺素和糖皮質(zhì)激素治療。③赫氏反應(yīng):治療梅毒和鉤端螺旋體病時(shí)可發(fā)生。(二)半合成青霉素
以6-氨基青霉烷酸為母核加入不同的側(cè)鏈可合成耐酸、耐酶、廣譜、抗綠膿桿菌廣譜四類半合成青霉素,它們與青霉素G有交叉過敏性。
分類代表藥物作用特點(diǎn)與應(yīng)用耐酸青霉素類青霉素V耐酸、可口服;但作用弱
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耐酶青霉素類氯唑西林雙氯西林
耐酶又耐酸,可口服;主要用于耐青霉素的金葡菌感染廣譜青霉素氨芐西林阿莫西林
對(duì)革蘭陽性、陰性菌均有殺滅作用;耐酸、可口服,但不耐酶,故不能用于耐藥金葡菌感染,對(duì)綠膿桿菌無效。合用克拉維酸或舒巴坦可顯著擴(kuò)大其抗菌譜?咕G膿桿菌廣譜青霉素類羧芐西林替卡西林美洛西林
不耐酸、不耐酶,口服無效;主要用于綠膿桿菌、變形桿菌、大腸桿菌等引起的感染。
與慶大霉素合用有協(xié)同作用,但兩藥不能混合注射。二、頭孢菌素類
頭孢菌素類抗生素為7-氨基頭孢烯酸衍生物,抗菌譜廣,抗菌力強(qiáng),對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。作用機(jī)制同青霉素。
頭孢菌素類具有:抗菌譜廣、殺菌力強(qiáng)、過敏反應(yīng)少、與青霉素僅有部分交叉過敏性及對(duì)β-內(nèi)酰胺酶有不同程度的穩(wěn)定性等優(yōu)點(diǎn)。
分類代表藥物酶穩(wěn)定性腎毒性G+菌G-菌臨床應(yīng)用第一代頭孢噻吩頭孢氨芐
-++++++-耐青霉素的金葡菌感染第二代頭孢呋辛頭孢拉定頭孢克洛++++++
腸桿菌屬、沙雷菌屬、淋球菌等革蘭陰性菌引起的感染第三代頭孢他啶頭孢哌酮頭孢曲松++++++
對(duì)綠膿桿菌有效,可用于尿路感染、敗血癥、腦膜炎、肺炎等嚴(yán)重感染第四代頭孢吡肟+++-++++++
各種革蘭陽性、革蘭陰性-菌引起的肺炎、菌血癥、敗血癥等三、其他β-內(nèi)酰胺類
分類代表藥物作用特點(diǎn)與應(yīng)用
碳青霉烯類亞胺培南高效、抗菌譜廣(革蘭陽性、陰性的需氧和厭氧菌)、耐酶等。在體內(nèi)易被去氫肽酶水解失活。臨床用泰能為本品與肽酶抑制劑西司他丁的合劑,穩(wěn)定性好,供靜脈滴注。
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單環(huán)β-內(nèi)酰胺類
氨曲南對(duì)革蘭陰性菌產(chǎn)生的許多β-內(nèi)酰胺酶有耐受性,對(duì)腸桿菌科、綠膿桿菌、流感嗜血桿菌及淋球菌作用極好。
β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸舒巴坦他唑巴坦
為不可逆的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,抗菌譜廣,但抗菌活性低;與多種β-內(nèi)酰胺類抗菌素組成復(fù)方制劑,抗菌作用明顯增強(qiáng)。
奧格門汀=克拉維酸+阿莫西林替門汀=克拉維酸+替卡西林優(yōu)立新=舒巴坦+氨芐西林舒巴哌酮=舒巴坦+頭孢哌酮他唑西林=他唑巴坦+哌拉西林第七章大環(huán)內(nèi)酯類及其他抗生素本章要點(diǎn):
1.紅霉素的抗菌作用、藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)、臨床應(yīng)用及主要不良反應(yīng)。2.阿奇霉素、克拉霉素和羅紅霉素的藥理作用特點(diǎn)及臨床應(yīng)用。
3.克林霉素、萬古霉素、替考拉寧和利奈唑胺的藥理作用、臨床應(yīng)用及主要不良反應(yīng)。一、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素紅霉素【藥動(dòng)學(xué)】
紅霉素不耐酸,口服制劑有三種:⑴腸衣片,在十二指腸溶出吸收。⑵無味紅霉素系紅霉素
丙酸酯的十二烷基硫酸鹽,對(duì)酸穩(wěn)定,口服吸收較其他制劑好,無味,可供兒童患者服用。⑶琥乙紅霉素(紅霉素琥珀酸乙酯)等酯化紅霉素堿在體內(nèi)釋出酯和游離堿兩部分。吸收后在體內(nèi)分布廣,由肝代謝,膽汁排泄,少量由尿排泄!究咕饔谩
抗菌譜與青霉素相似,但抗菌強(qiáng)度較弱。紅霉素主要對(duì)革蘭陽性菌及革蘭陰性球菌中的腦膜炎雙球菌、淋球菌、百日咳桿菌、流感桿菌、白喉?xiàng)U菌、肺炎軍團(tuán)菌、梅毒螺旋體、肺炎支原體、沙
眼衣原體有效。易產(chǎn)生耐藥性,但停藥數(shù)月后可恢復(fù)敏感性。本類藥物間有交叉耐藥性!咀饔脵C(jī)制】
與敏感菌的核蛋白體50S亞基結(jié)合,抑制轉(zhuǎn)肽作用及mRNA的位移,從而抑制菌體蛋白質(zhì)的合成。
【臨床應(yīng)用】支原體肺炎、軍團(tuán)菌病、白喉帶菌者首選;其他敏感病原體所致感染;用于耐酶金葡菌感染和青霉素過敏病人!静涣挤磻(yīng)】
不良反應(yīng)較輕,常見的有胃腸道反應(yīng)。紅霉素丙酸酯(無味紅霉素)或琥珀酸酯化物久用可引起肝損害,出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高,膽汁郁積性黃疸。紅霉素靜滴可引起靜脈炎。長期使用可引起二重感染。其他常用大環(huán)內(nèi)酯類藥物藥物作用特點(diǎn)與應(yīng)用
克拉霉素口服吸收快,但生物利用度低,t1/2約6h;抗菌活性和抗菌譜較紅霉素強(qiáng)而廣,用于敏感菌引起的感染,泌尿生殖系統(tǒng)和軟組織感染,不良反應(yīng)少。
羅紅霉素口服生物利用度高,t1/2約12h,每日給藥2次即可;抗菌譜與紅霉素相似,用于敏感菌引起的各種感染。
阿奇霉素口服吸收快,血漿蛋白結(jié)合率低,組織分布廣,細(xì)胞內(nèi)濃度高,t1/2長達(dá)68h,每日僅給藥一次?咕钚院涂咕V較紅霉素強(qiáng)而廣,用于敏感菌引起的呼吸道感染、泌尿生殖
系統(tǒng)和軟組織感染,口服單劑量治療沙眼及無并發(fā)癥的非淋病性尿道炎;不良反應(yīng)少。
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二、其他抗菌藥物藥物作用特點(diǎn)與應(yīng)用
克林霉素抗菌譜和作用機(jī)制同紅霉素,而對(duì)厭氧菌有強(qiáng)大殺菌作用;易滲入骨組織,但不易透過血腦屏障。主要用于敏感厭氧菌引起的嚴(yán)重感染;急、慢性骨、關(guān)節(jié)炎首選;耐青霉素及對(duì)青霉素過敏患者的革蘭陽性菌感染。胃腸道反應(yīng)多見,偶引起偽膜性腸炎,可用甲硝唑和萬古霉素治療。
萬古霉素可干擾細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽合成,對(duì)革蘭陽性菌尤其是革蘭陽性球菌有強(qiáng)大的殺菌作用。靜脈滴注,主要用于耐甲氧西林的金葡菌引起的嚴(yán)重感染及對(duì)青霉素過敏患者的革蘭陽性菌感染;治療林可霉素引起的偽膜性腸炎。大劑量可致聽力及腎功能損害;與氨基糖苷類合用可加重耳毒性和腎毒性。
替考拉寧抗菌譜、抗菌活性與萬古霉素相似,臨床應(yīng)用與萬古霉素相同,毒性較萬古霉素小。
利奈唑胺體內(nèi)抗菌作用與萬古霉素相似,主要用于治療革蘭陽性菌感染,包括耐甲氧西林、耐萬古霉素等多種耐藥菌株引起的感染。第八章氨基糖苷類抗生素本章要點(diǎn):
1、氨基糖苷類抗生素的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)、抗菌作用、臨床應(yīng)用及主要不良反應(yīng)。2、鏈霉素、慶大霉素、阿米卡星、奈替米星的藥理作用特點(diǎn)和臨床應(yīng)用。一、氨基糖苷類抗生素的共性【藥動(dòng)學(xué)】
水溶性好,性質(zhì)穩(wěn)定,呈堿性,在堿性環(huán)境中作用更強(qiáng)?诜y吸收,注射給藥吸收后也不易
透過細(xì)胞膜,主要分布于細(xì)胞外液,內(nèi)耳淋巴液中和腎皮質(zhì)藥物濃度高,約為血液濃度的10~50倍;在體內(nèi)不被代謝,以原形從尿排泄。
【抗菌譜】較廣,對(duì)需氧革蘭陰性菌、某些革蘭陽性菌有殺菌作用。鏈霉素有殺滅結(jié)核桿菌作用!灸退幮浴恳桩a(chǎn)生耐藥性,同類藥間有交叉耐藥性,主要是細(xì)菌產(chǎn)生鈍化酶。
【作用機(jī)制】與細(xì)菌核糖體結(jié)合,干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的全過程。此類藥物有抗生素后效應(yīng)(PAE),即血清濃度降至最低抑菌濃度以下殺菌活性依然持續(xù)。
【不良反應(yīng)】本類抗生素主要副作用是耳毒性腎毒性神經(jīng)肌肉阻斷作用和過敏反應(yīng)。應(yīng)避免與有耳毒性的高效利尿藥合用,忌與腎毒性藥物合用。能與突觸前膜上的鈣結(jié)合部位結(jié)合,從而阻止乙酰膽堿釋放,發(fā)生肌肉麻痹,呼吸暫停?捎免}劑或新斯的明等膽堿酯酶抑制劑治療。也可引起過敏性休克,尤其是鏈霉素,一旦發(fā)生,應(yīng)靜注鈣劑及皮下或肌內(nèi)注射腎上腺素等搶救。二、常用藥物鏈霉素
目前僅用于某些不常見感染,首選用于治療鼠疫和兔熱病。通常與其他抗菌藥合用:與四環(huán)素合用治療布氏桿菌;與青霉素合用治療草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎;與青霉素、氨芐西林合用治療、預(yù)防細(xì)菌性心內(nèi)膜炎;與其他的抗結(jié)核藥合用治療結(jié)核病。
但細(xì)菌易對(duì)鏈霉素產(chǎn)生耐藥性,且長期應(yīng)用易引起耳毒性和腎毒性,故臨床上除用于鼠疫和兔熱病及抗結(jié)核病外,其它用途多被慶大霉素替代。慶大霉素【藥動(dòng)學(xué)】
口服不吸收,肌注或靜脈滴注給藥;有效和安全血藥濃度較低;藥物主要經(jīng)腎排泄,新生兒排泄慢,t1/2為成人3倍,腎功能不全者t1/2明顯延長。【抗菌作用】
與同類其它藥物相比抗菌譜較廣,抗菌活性強(qiáng),是治療各種革蘭陰性桿菌的重要抗菌藥,為氨基糖苷類藥物中的首選藥!九R床應(yīng)用】
用于革蘭陰性桿菌感染、綠膿桿菌感染、心內(nèi)膜炎等,口服可用于腸道感染或腸道手術(shù)前準(zhǔn)備!静涣挤磻(yīng)】
前庭神經(jīng)損害較耳蝸神經(jīng)明顯,但較鏈霉素少見。腎毒性在同類抗生素中最大最常見,不宜與依他尼酸及呋塞米等利尿藥合用,以免增加腎毒性。
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阿米卡星(丁胺卡那霉素)和奈替米星抗菌譜為氨基糖苷類中最廣的,故為目前臨床評(píng)價(jià)較高、使用頻率較多的新抗生素。其突出優(yōu)點(diǎn)是對(duì)多種細(xì)菌產(chǎn)生的鈍化酶穩(wěn)定,可用于綠膿桿菌感染和其他革蘭陰性桿菌引起的感染。
第九章四環(huán)素類及氯霉素類抗生素本章要點(diǎn):
1、四環(huán)素類的抗菌作用與機(jī)制、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)。
2、四環(huán)素、米諾霉素、多西環(huán)素、美他環(huán)素的抗菌特點(diǎn)及臨床應(yīng)用。
3、氯霉素的體內(nèi)過程特點(diǎn)、抗菌作用及機(jī)制、臨床應(yīng)用和主要不良反應(yīng)。一、四環(huán)素類
四環(huán)素類有天然品四環(huán)素及半合成品多西環(huán)素、米諾環(huán)素、美他環(huán)素!舅巹(dòng)學(xué)】天然四環(huán)素類藥物口服吸收不規(guī)則,與含Mg2+、Ca2+、Al3+、Fe2+
等多價(jià)陽離子食物或藥物
同服可形成難溶性的絡(luò)合物,使吸收減少;體內(nèi)分布廣泛,可透過胎盤屏障,在骨、牙、肝中濃度高;存在肝腸循環(huán),主要由腎排泄。【抗菌作用】
本類藥物系兩性物質(zhì),在酸性環(huán)境中穩(wěn)定,且抗菌力強(qiáng)。通過與細(xì)菌核糖體30S亞基結(jié)合,抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成而抗菌?咕V廣,對(duì)革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、立克次體、衣原體、支原體、螺旋體、阿米巴原蟲都有效。
長期應(yīng)用時(shí)細(xì)菌可產(chǎn)生耐藥性,此與細(xì)菌胞漿膜對(duì)藥物的通透性降低有關(guān)!静涣挤磻(yīng)】
四環(huán)素類可影響骨牙生長、二重感染、胃腸道刺激癥狀、過敏反應(yīng)肝損害和腎毒性!九R床應(yīng)用】
用于立克次體病霏螺旋體病的臨床治療。一般首選多西環(huán)素(因其吸收好,抗菌作用強(qiáng),不良反應(yīng)少)。常用四環(huán)素類藥物抗菌特點(diǎn)及臨床應(yīng)用藥物作用特點(diǎn)與應(yīng)用
四環(huán)素主要用于立克次體病霏螺旋體病的臨床治療?捎绊懝茄郎L、二重感染、胃腸道刺激癥狀、過敏反應(yīng)肝損害和腎毒性。妊娠婦女及兒童慎用。
多西環(huán)素具速效、長效、強(qiáng)效、低毒特點(diǎn),對(duì)一些四環(huán)素耐藥菌株有效,已取代四環(huán)素作為各種適應(yīng)癥的首選藥,如呼吸道感染、泌尿道感染和膽道感染等,尤適用于合并腎功能不全者。胃腸道刺激性大,宜飯后服用。
米諾環(huán)素具速效、長效、強(qiáng)效、體內(nèi)分布廣泛等特點(diǎn),對(duì)一些耐四環(huán)素菌株有效,臨床用于沙眼衣原體所致的非淋菌性尿道炎、呼吸道感染、消化道感染和膽道感染等,但一般不作為首選;外用治療酒糟鼻、痤瘡等。
美他環(huán)素抗菌譜、臨床應(yīng)用與四環(huán)素基本相同。二、氯霉素【藥動(dòng)學(xué)】
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氯霉素口服易吸收,分布廣泛,可至腦脊液及胎兒體內(nèi),在肝中代謝,由腎排泄!究咕饔谩
抗菌譜廣,對(duì)革蘭陽性菌作用不如青霉素和四環(huán)素,對(duì)革蘭陰性菌特別是傷寒、副傷寒桿菌、百日咳桿菌和流感桿菌作用強(qiáng),對(duì)立克次體、支原體、衣原體和螺旋體也有效。細(xì)菌不易抗藥!九R床應(yīng)用】
目前主要用來治療細(xì)菌性腦膜炎立克次體感染及其他抗生素?zé)o效的革蘭陰性桿菌感染!静涣挤磻(yīng)】
氯霉素抑制骨髓,還可引起灰嬰綜合癥、二重感染,因此限制了其臨床應(yīng)用。第十章人工合成抗菌藥物本章要點(diǎn):
氟喹諾酮類藥物的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)、抗菌作用及機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)。臨床常用氟喹諾酮類藥物的抗菌作用特點(diǎn)及臨床應(yīng)用。
磺胺嘧啶、磺胺甲惡唑、磺胺嘧啶銀、磺胺醋酰的抗菌作用特點(diǎn)及臨床應(yīng)用。甲氧芐啶(TMP)的抗菌作用機(jī)制及特點(diǎn)。一、喹諾酮類藥物【作用機(jī)制】
抑制DNA回旋酶(G-菌)及拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ(G+菌)活性,阻礙細(xì)菌DNA合成而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。【氟喹諾酮類的共性】
1.口服吸收好,體內(nèi)分布廣,可進(jìn)入骨、關(guān)節(jié)、前列腺等,有些藥物可進(jìn)入腦脊液;主要以原型由腎臟排泄?咕V廣,具有強(qiáng)大抗革蘭陰性菌活性,對(duì)革蘭陽性球菌霏軍團(tuán)菌及結(jié)核桿菌也有效。
2.不良反應(yīng)少,耐受良好。主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)、中樞興奮等,不宜用于有癲癇病史者;可發(fā)生光敏性皮疹、光敏性皮炎等過敏癥狀;可引起肌肉痛、關(guān)節(jié)痛;對(duì)幼年動(dòng)物可引起輕度軟骨組織損害,不宜用于妊娠婦女和骨質(zhì)未發(fā)育完全的小兒。
3.適用于敏感菌所致的泌尿生殖系統(tǒng)感染、腸道感染、呼吸道感染、骨骼系統(tǒng)感染(首選)、五官科感染,也用于治療敗血癥、細(xì)菌性腦膜炎、腹膜炎等嚴(yán)重感染。可替代氯霉素作為治療傷寒的首選藥物。
臨床常用氟喹諾酮類藥物的抗菌作用特點(diǎn)及臨床應(yīng)用藥物作用特點(diǎn)與應(yīng)用
諾氟沙星口服吸收好,抗菌活性較低,用于敏感菌所致的泌尿道感染和胃腸道感染,但療效一般。
環(huán)丙沙星體內(nèi)分布廣,抗菌譜廣,體外抗菌活性為本類中最強(qiáng),對(duì)耐藥綠膿桿菌、甲氧西林耐藥金葡菌等多種耐藥菌有良效,適用于敏感菌所致的各系統(tǒng)感染。
左氧氟沙星口服吸收好,體內(nèi)分布廣抗菌譜廣,對(duì)臨床常見革蘭陰性、革蘭陽性菌、衣原體霏軍團(tuán)菌及結(jié)核桿菌有較強(qiáng)抗菌作用,適用于敏感菌所致各種中、重度感染。不良反應(yīng)少,耐受良好
司帕沙星為長效品種,組織穿透力強(qiáng),對(duì)革蘭陽性球菌的作用強(qiáng)于環(huán)丙沙星,適用于敏感菌所致的各系統(tǒng)感染,也用于異煙肼和利福平耐藥的結(jié)核病患者。不良反應(yīng)少,耐受良好。
加替沙星抗菌譜廣,不但對(duì)革蘭陰性菌抗菌活性強(qiáng),對(duì)革蘭陽性菌厭氧菌的抗菌作用也等于或優(yōu)于同類藥物,但對(duì)綠膿桿菌作用差。臨床用于敏感菌所致院內(nèi)外泌尿道感染、呼吸道感染、皮膚、軟組織感染等。二、磺胺類藥物
磺胺藥分三類:⑴腸道易吸收類,如磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲基異惡唑(SMZ);⑵腸道難吸收
類,如柳氮磺吡啶;⑶外用磺胺類,如磺胺醋酰(SA)、磺胺嘧啶銀(SD-Ag)、磺胺米。⊿ML)。前者又分長效,如磺胺多辛;中效,如磺胺嘧啶;短效,磺胺異惡唑(SIZ)。
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【藥動(dòng)學(xué)】
吸收入體內(nèi)的磺胺藥與血漿蛋白結(jié)合率不同,其中磺胺嘧啶的血漿蛋白結(jié)合率較低,在腦脊液中濃度較高,為治療流腦的首選藥之一;磺胺藥主要在肝內(nèi)乙;,由腎排泄;磺胺藥及其乙;锏娜芙舛鹊,在酸性尿液中更低,因此易在腎小管析出結(jié)晶,刺激腎臟!究咕饔谩
磺胺藥為抑菌藥,對(duì)多種革蘭陽性菌和革蘭陰性菌、放線菌、衣原體和某些原蟲有效,而對(duì)病毒、支原體和螺旋體無效。近年來耐藥株越來越多,仍敏感菌有肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、腦膜炎雙球菌、流感嗜血桿菌、杜克嗜血桿菌、奴卡菌屬等!咀饔脵C(jī)制】
磺胺藥與對(duì)氨基苯甲酸(PABA)結(jié)構(gòu)相似,與PABA競爭二氫葉酸合成酶,抑制二氫葉酸合成,從而使細(xì)菌不能合成四氫葉酸及DNA,抑制細(xì)菌生長繁殖!九R床應(yīng)用】
可治療敏感菌引起的疾病,如SD治療流腦;SIZ、SMZ、復(fù)方新諾明(SMZ+TMP)在尿中濃度高,用于治療尿路感染;復(fù)方新諾明治療呼吸道感染、沙門菌引起的傷寒、奴卡菌病如肺損害、腦膿腫等;SD-Ag和SML治燒傷創(chuàng)面感染;難吸收的柳氨磺吡啶可用治潰瘍性結(jié)腸炎;SA治沙眼及眼部其他感染。
【不良反應(yīng)】
泌尿道損害:泌尿道損害與磺胺藥及其乙酰代謝產(chǎn)物溶解度低,在尿中易析出結(jié)晶有關(guān),用藥期間要多飲水并加服碳酸氫鈉,后者可提高磺胺及其代謝物的溶解度?梢鹦律鷥耗X核性黃疸,故孕婦及哺乳期婦女禁用。
造血系統(tǒng)毒性:長期用藥可抑制骨髓而出現(xiàn)白細(xì)胞減少癥,偶見血小板減少癥再生障礙性貧血。先天性缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的患者服藥后可引起急性溶血性貧血。過敏反應(yīng):皮疹、光敏性皮炎、藥熱等。三、其他合成抗菌藥物甲氧芐啶(TMP)
TMP抗菌譜與磺胺藥相似。通過抑制病原體二氫葉酸還原酶,干擾四氫葉酸合成而影響DNA合
成。常與SMZ或SD合用使葉酸代謝在相鄰的二個(gè)環(huán)節(jié)上受阻(雙重阻斷作用),發(fā)揮協(xié)同作用,又稱抗菌增效劑。
TMP單用細(xì)菌易形成耐藥,久用可致葉酸缺乏出現(xiàn)巨幼紅細(xì)胞性貧血,且有致畸作用。其所致的巨幼紅細(xì)胞性貧血可用甲酰四氫葉酸鈣治療。硝基呋喃類
主要有呋喃妥因、呋喃唑酮。它們抗菌譜廣,細(xì)菌不易產(chǎn)生耐藥性。前者口服易吸收,在尿中
濃度高,適用于治療泌尿道感染;后者不易吸收,適于治療腸道感染和潰瘍病。二藥對(duì)胃有刺激性,大劑量可致周圍神經(jīng)炎。第十一章抗真菌藥本章要點(diǎn):
1、常用抗真菌藥的抗菌作用特點(diǎn)及臨床應(yīng)用。一、抗生素類灰黃霉素
口服抗淺表真菌藥,對(duì)各種淺部真菌抑制作用較強(qiáng)而對(duì)深部真菌和細(xì)菌感染無效。主要用于治療各種癬病,對(duì)頭癬、體股癬、手足癬等效果好,對(duì)甲癬效果差。本品不易透入皮膚角質(zhì)層,外用無效。不良反應(yīng)多,如胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)精神癥狀,偶有骨髓抑制及過敏反應(yīng)。制霉菌素
為多烯類抗生素,對(duì)白色念珠菌及隱球菌等各種真菌均有抑制作用,對(duì)陰道滴蟲也有效。因毒性大,主要局部用藥治療皮膚、口腔及陰道念珠菌感染和滴蟲病。口服也用于胃腸道真菌感染。
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兩性霉素B
廣譜抗真菌藥,是目前治療深部真菌感染的首選藥。對(duì)多種深部真菌有強(qiáng)大的抑制作用,高濃度有殺菌作用。本藥能選擇性地與真菌細(xì)胞膜的麥角固醇相結(jié)合,從而增加膜的通透性,導(dǎo)致胞漿內(nèi)電解質(zhì)、氨基酸等重要物質(zhì)外漏,使真菌死亡。
二、唑類包括咪唑類和三唑類,均為廣譜抗真菌藥。咪唑類有克霉唑、咪康唑和酮康唑等,主要為局部用藥;三唑類有氟康唑和伊曲康唑,口服用藥。本類藥抑制真菌細(xì)胞膜麥角固醇合成,使膜通透性增加,胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏而使真菌死亡。
克霉唑外用可治頭癬以外的其他淺表真菌病和皮膚、粘膜念珠菌感染;酮康唑和氟康唑口服吸收好,分布廣,對(duì)新型隱球菌、白色念珠菌等深部真菌感染有效,對(duì)淺表真菌感染也有效,但不易透入腦脊液,對(duì)真菌性腦膜炎無效;伊曲康唑抗菌活性強(qiáng)于酮康唑,用于皮膚癬菌療效好,特別適于甲癬的治療。三、其他類氟胞嘧啶
為抗深部真菌藥,對(duì)隱球菌、念珠菌和擬酵母菌等具有較高的抗菌活性,對(duì)著色真菌、少數(shù)曲菌有一定抗菌活性,對(duì)其他真菌和細(xì)菌作用均差。本品為抑菌劑,高濃度時(shí)具有殺菌作用。作用機(jī)制為藥物通過真菌細(xì)胞的滲透系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),轉(zhuǎn)換為氟尿嘧啶,替代尿嘧啶進(jìn)入真菌的DNA中,從而阻斷核酸合成。臨床上用于念珠菌和隱球菌感染,單用效果不如兩性霉素B,且易產(chǎn)生耐藥性,與兩性霉素合用可使本品進(jìn)入真菌細(xì)胞增多而發(fā)揮協(xié)同作用。不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)一過性轉(zhuǎn)氨酶升高堿性磷酸酶升高白細(xì)胞、血小板減少。第十二章抗病毒藥本章要點(diǎn):
利巴韋林和阿昔洛韋抗病毒作用特點(diǎn)、臨床應(yīng)用及主要不良反應(yīng)。其他抗病毒藥的作用特點(diǎn)及臨床應(yīng)用。一、抗病毒藥的分類
1、廣譜抗病毒藥:(1)核苷類似藥:利巴韋林(病毒唑);(2)生物制劑:干擾素2、抗皰疹病毒藥:阿昔洛韋、阿糖腺苷;3、抗乙肝病毒藥:拉米夫定;4、抗艾滋病毒藥:齊多夫定;5、抗流感病毒藥:金剛烷胺二、常用抗病毒藥
利巴韋林(三氮唑核苷,病毒唑)
為廣譜抗病毒藥,對(duì)多種RNA和DNA病毒有抑制作用。
口服可用于防治甲型肝炎、帶狀皰疹、皮膚單純皰疹病毒感染及上呼吸道病毒感染等;靜脈滴注用于防治甲型或乙型流感、腺病毒肺炎等;局部可用于帶狀皰疹和生殖器皰疹。有致畸作用,孕婦禁用。干擾素
具有廣泛的抗病毒作用,可用于治療流感、皰疹性角膜炎、病毒性肝炎及癌癥。劑量大可致發(fā)熱,粒細(xì)胞減少、血小板減少。阿昔洛韋(無環(huán)鳥苷)
主要抑制皰疹病毒,對(duì)單純性皰疹病毒Ⅰ型(HSV-Ⅰ)、單純性皰疹病毒Ⅱ型(HSV-Ⅱ)作用
最強(qiáng)。用于單純皰疹病毒(HSV)所致的各種感染,包括初發(fā)或復(fù)發(fā)性皮膚、粘膜、外生殖器感染及免疫缺陷者發(fā)生的HSV感染,是治療HSV腦炎的首選藥物。
口服幾乎無毒,靜滴藥液外滲時(shí)可引起局部炎癥反應(yīng);靜脈給藥速度過快可致腎損傷。極個(gè)別病人引發(fā)腦病。阿糖腺苷(Ara-A)
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阿糖腺苷為核苷類抗DNA病毒藥,能抑制DNA復(fù)制,對(duì)皰疹病毒與痘病毒均有作用。治療HSV
腦炎、角膜炎、新生兒單純皰疹,艾滋病患者合并帶狀皰疹等。靜滴可出現(xiàn)消化道反應(yīng)及血栓靜脈炎。偶見血清轉(zhuǎn)氨酶升高。碘苷(皰疹凈)
是一種脫氧碘化尿嘧啶核苷,可阻礙DNA合成,對(duì)RNA病毒無效。對(duì)人的毒性大,只局部用于眼、皮膚的皰疹病毒、牛痘病毒感染。用藥局部可有刺激癥狀及損傷。齊多夫定(疊氮胸苷,AZT)
是美國批準(zhǔn)用于艾滋病毒(HIV)感染的第一個(gè)藥物。對(duì)HIV病毒、哺乳類和鳥類的其它逆轉(zhuǎn)錄病毒均有抑制作用?捎糜谥委烪IV感染的不同病期的患者,改善病人的臨床癥狀,使病毒轉(zhuǎn)陰,生存期延長。常見不良反應(yīng)是頭痛、惡心、嘔吐,嚴(yán)重者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)及骨髓抑制。拉米夫定
是核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。對(duì)AZT產(chǎn)生耐藥的HIV病毒有效,細(xì)胞毒性低于AZT。對(duì)乙肝病毒
(HBV)的DNA多聚酶也有抑制作用,產(chǎn)生抗HBV作用?共《咀饔脧(qiáng)而持久,且能提高機(jī)體免疫力。主要用于治療HIV感染和慢性乙型肝炎。金剛烷胺
可阻止病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞并抑制其復(fù)制,從而抑制甲型流感病毒在早期的復(fù)制和增殖。臨床主要用于甲型流感的預(yù)防。尚可用于治療帕金森病。第十三章抗結(jié)核病藥與抗麻風(fēng)病藥本章要點(diǎn):
①異煙肼、利福平、乙胺丁醇的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)抗菌作用與機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)。②對(duì)氨基水楊酸、乙硫異煙胺、吡嗪酰胺的藥理作用特點(diǎn)。③抗結(jié)核病藥的應(yīng)用原則。
④氨苯砜的臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)。一、抗結(jié)核病藥
抗結(jié)核病藥分兩大類:
1.一線抗結(jié)核病藥:異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、吡嗪酰胺等,療效高,毒性小。
2.二線抗結(jié)核病藥:對(duì)氨基水楊酸、卡那霉素、乙硫異煙胺等?咕饔萌,毒性大,僅用于結(jié)核桿菌對(duì)一線藥耐藥時(shí)的替換治療。異煙肼(INH;雷米封)【藥動(dòng)學(xué)】
分子小,穿透力強(qiáng)。口服吸收快而完全,分布廣;在肝內(nèi)乙;x,有快、慢二種代謝類型;由腎排泄。【抗菌作用】
對(duì)結(jié)核桿菌有很強(qiáng)的抑制和殺滅作用,對(duì)細(xì)胞內(nèi)外結(jié)核桿菌都有較強(qiáng)的作用。對(duì)結(jié)核桿菌有高度選擇性,通過抑制結(jié)核桿菌的分枝菌酸合成酶,抑制分枝菌酸的生物合成,而分枝菌酸是結(jié)核桿菌生長所必需的物質(zhì),是分枝桿菌所特有的成分,故異煙肼僅對(duì)結(jié)核桿菌有效。但單用易引起耐藥,多與其它抗結(jié)核藥配伍用于治療各型結(jié)核病!静涣挤磻(yīng)】
1.神經(jīng)毒性反應(yīng):包括周圍神經(jīng)炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。異煙肼加速維生素B6的排泄,因此大劑量服用或慢代謝型者可使維生素B6缺乏,導(dǎo)致周圍神經(jīng)炎及其他神經(jīng)精神癥狀。2.肝毒性:老年人或快代謝型者服用異煙肼可致肝損害。3.其他:可發(fā)生胃腸道反應(yīng),偶見過敏反應(yīng)。利福平(甲哌利福霉素)【藥動(dòng)學(xué)】
口服吸收好,但吸收易受食物和藥物的影響,故以空腹服用為宜。利福平穿透力強(qiáng)、分布廣,
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由肝代謝并誘導(dǎo)肝藥酶!究咕饔谩
抗菌譜廣,抗結(jié)核作用與INH相近,而較鏈霉素強(qiáng)。單用易產(chǎn)生耐藥性,多與其它抗結(jié)核病藥合用治療各型結(jié)核病及重癥患者。本藥對(duì)其它病原體也有作用。作用機(jī)制是抑制細(xì)菌依賴于DNA的RNA聚合酶,從而阻礙mRNA的合成,而對(duì)動(dòng)物細(xì)胞的RNA聚合酶無影響。利福平與其他抗結(jié)核病藥物間無交叉耐藥性!静涣挤磻(yīng)】
1.胃腸道反應(yīng):引起惡心、嘔吐、腹疼;2.過敏反應(yīng):皰疹藥熱等出現(xiàn)時(shí)應(yīng)停藥;
3.肝損害:慢性肝病、酒精中毒患者和老人單用利福平或與INH并用時(shí),肝損傷發(fā)生率增加。乙胺丁醇
口服吸收迅速,毒性小。用于治療各型結(jié)核病,特別是經(jīng)鏈霉素和INH治療無效的病人。不良反應(yīng)有球后視神經(jīng)炎,偶見胃腸道反應(yīng)。乙硫異煙胺
口服對(duì)結(jié)核桿菌和其他分支桿菌菌株有抑菌、殺菌作用,取決于藥物的濃度和菌株的種類。可
透過血腦屏障,t1/2比異煙肼短。當(dāng)一線抗結(jié)核藥無效時(shí),與其他抗結(jié)核藥物合用可治療肺結(jié)核和肺外結(jié)核。不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)肝功能障礙和多發(fā)性神經(jīng)炎等。吡嗪酰胺
口服易吸收,腦脊液與血濃度相近,經(jīng)肝代謝,尿排泄。抑制結(jié)核桿菌,尤其是在酸性環(huán)境中作用更好。與其他抗結(jié)核藥配合,用于一線抗結(jié)核病藥產(chǎn)生耐藥性的病例及結(jié)核性腦膜炎患者。能減少尿酸排泄而誘發(fā)痛風(fēng),故痛風(fēng)患者慎用。肝腎功能損害者、糖尿病患者、孕婦及3歲以下兒童禁用。
對(duì)氨基水楊酸(PAS)
抗結(jié)核作用弱,但細(xì)菌不易耐藥,而且可延緩細(xì)菌對(duì)其它藥物的耐藥性。本藥在肝內(nèi)乙;,代謝物由腎排泄,可增強(qiáng)異煙肼的作用,常與異煙肼、鏈霉素等合用治療各種結(jié)核病。常見消化道反應(yīng),大劑量抑制凝血酶原生成。二、抗結(jié)核病藥的應(yīng)用原則
抗結(jié)核病藥應(yīng)堅(jiān)持早期用藥、聯(lián)合用藥、規(guī)律用藥,并根據(jù)病人情況選用適當(dāng)藥量。三、抗麻風(fēng)病藥
抗麻風(fēng)病藥主要為氨苯砜、利福平和氯法齊明等。多采用多種藥物合并治療,以減少耐藥性的發(fā)展和縮短療程。氨苯砜
作用強(qiáng),療效可靠,其抗菌機(jī)制與磺胺藥相似。用于各型麻風(fēng)病的治療。治療前期可有“麻風(fēng)反應(yīng)”,出現(xiàn)麻風(fēng)癥狀加劇,如發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、急性麻風(fēng)性神經(jīng)炎等,系預(yù)后良好的表現(xiàn)。長期用藥的嚴(yán)重不良反應(yīng)有中毒性精神病、溶血性貧血等。氯法齊明
通過與細(xì)菌DNA結(jié)合,抑制DNA模板功能。另外,還具有抗炎作用,并阻止麻風(fēng)結(jié)節(jié)紅斑形成。副作用主要是皮膚紅色斑。第十四章抗寄生蟲病藥物一、抗瘧藥本章要點(diǎn):
氯喹、青蒿素、奎寧、伯氨喹和乙胺嘧啶的藥理作用、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。(一)主要用于控制瘧疾癥狀的抗瘧藥此類藥物主要?dú)缂t細(xì)胞內(nèi)期瘧原蟲。氯喹
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【藥理作用和臨床應(yīng)用】1、抗瘧作用
氯喹臨床上作為首選藥用于控制各種瘧疾的臨床癥狀,具有強(qiáng)效、速效、長效的紅細(xì)胞內(nèi)期裂
殖體殺滅作用。對(duì)間日瘧和三日瘧原蟲,以及敏感的惡性瘧原蟲的紅細(xì)胞內(nèi)期的裂殖體有殺滅作用。臨床主要用于控制瘧疾的急性發(fā)作和根治惡性瘧。
作用機(jī)制:(1)氯喹能與瘧原蟲DNA中的鳥嘌呤、胞嘧啶堿基結(jié)合,嵌入DNA中,抑制DNA的
復(fù)制及RNA轉(zhuǎn)錄,從而抑制瘧原蟲的繁殖;(2)氯喹呈堿性,進(jìn)入瘧原蟲體內(nèi),使細(xì)胞內(nèi)pH值升高,改變了蛋白分解酶的適宜環(huán)境,使瘧原蟲分解利用血紅蛋白的能力降低,導(dǎo)致必需氨基酸缺乏而抑制瘧原蟲的生長繁殖。2、抗腸道外阿米巴病作用
對(duì)阿米巴痢疾無效,但對(duì)阿米巴肝膿腫有效(肝組織中比血中藥物濃度高)。3、免疫抑制作用
大劑量可用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡。由于用量大,易引起毒性反應(yīng)!静涣挤磻(yīng)】
可見輕度頭暈、頭痛、胃腸不適和皮疹等,停藥后迅速消失。大劑量、長療程用藥可引起視力障礙以及肝、腎損害,偶見心肌損害。有致畸作用,孕婦禁用。奎寧是從金雞納樹皮中提取的生物堿!舅幚碜饔煤团R床應(yīng)用】
1、抗瘧作用:殺滅各種瘧原蟲紅內(nèi)期裂殖體,活性小于氯喹。用于抗氯喹惡性瘧的治療。2、其它:對(duì)心肌有較弱的抑制作用!静涣挤磻(yīng)】
嚴(yán)重,常見有金雞納反應(yīng),還有煩躁、譫妄、血壓下降、心肌抑制和心律失常;少數(shù)患者應(yīng)用小劑量即引起急性溶血。青蒿素
能殺滅紅內(nèi)期的裂殖體,對(duì)耐氯喹蟲株感染也有效。主要用于治療間日瘧、惡性瘧,特別用于
抗氯喹瘧原蟲引起的瘧疾;因其易于通過血腦屏障,對(duì)腦型惡性瘧的治療有良效。缺點(diǎn)是復(fù)發(fā)率高,與伯氨喹合用可降低復(fù)發(fā)率。
(二)主要用于控制復(fù)發(fā)和傳播的抗瘧藥伯氨喹
【藥理作用和臨床應(yīng)用】
對(duì)良性瘧的紅外期及各型瘧原蟲的配子體有殺滅作用,可作為控制復(fù)發(fā)和阻止瘧疾傳播的首選藥。與氯喹合用可提高療效,減少耐藥株的產(chǎn)生!静涣挤磻(yīng)】
治療量可引起頭暈、惡心、嘔吐、紫紺、腹痛等,停藥后消失。
少數(shù)缺乏葡萄糖6-磷酸脫氫酶(G6PD)的病人可發(fā)生急性溶血性貧血和高鐵血紅蛋白血癥。(三)主要用于預(yù)防的抗瘧藥乙胺嘧啶
【藥理作用和臨床應(yīng)用】
對(duì)惡性瘧及良性瘧的原發(fā)性紅外期瘧原蟲有抑制作用,是用于病因性預(yù)防的首選藥。作用維持時(shí)間長。對(duì)人體內(nèi)配子體無作用,但當(dāng)含有乙胺嘧啶的血液被吸入蚊體內(nèi)后,乙胺嘧啶能阻止瘧原蟲在蚊體內(nèi)的有性生殖。在瘧疾流行區(qū)可用于群眾性預(yù)防,以阻斷瘧疾的傳播!咀饔脵C(jī)制】
乙胺嘧啶能抑制瘧原蟲的二氫葉酸還原酶,使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸,從而影響核酸的合成,導(dǎo)致瘧原蟲的生長繁殖受到抑制。瘧原蟲對(duì)乙胺嘧啶易產(chǎn)生耐藥性,與磺胺類或砜類合用對(duì)葉酸代謝起到雙重阻斷作用,增強(qiáng)療效,又可減少抗藥性的產(chǎn)生。
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【不良反應(yīng)】
不良反應(yīng)少,長期服用可引起巨幼紅細(xì)胞性貧血或白細(xì)胞減少癥,可用甲酰四氫葉酸鈣治療。二、抗阿米巴病藥及抗滴蟲病藥本章要點(diǎn):
1、甲硝唑、替硝唑的臨床應(yīng)用、藥理作用及不良反應(yīng)。(一)抗阿米巴病藥甲硝唑(滅滴靈)
【藥理作用和臨床應(yīng)用】
①抗阿米巴原蟲作用:對(duì)阿米巴滋養(yǎng)體有直接殺滅作用。是治療阿米巴病的首選藥。用于急性阿米巴痢疾和腸外阿米巴病的治療。由于其在結(jié)腸內(nèi)濃度低,故單用甲硝唑治療阿米巴痢疾,復(fù)發(fā)率高,須用抗腸腔內(nèi)阿米巴藥物繼續(xù)治療。治療腸外阿米巴病,與氯喹交替使用效果更好。
②抗滴蟲作用:對(duì)陰道滴蟲有直接殺滅作用。因甲硝唑在陰道分泌物、精液和尿液中濃度較高,故對(duì)女性和男性泌尿生殖道滴蟲感染均有效。
③抗厭氧菌作用:對(duì)厭氧G+、厭氧芽孢桿菌、所有厭氧球菌均有較強(qiáng)的抗菌作用。其中對(duì)脆弱桿菌的殺菌作用倍受重視。首選用于防治口腔、產(chǎn)后盆腔、腹腔內(nèi)厭氧菌感染及腸外科手術(shù)感染。④抗賈第鞭毛蟲作用:是目前治療賈第鞭毛蟲的有效藥物!静涣挤磻(yīng)】
較少見。因干擾乙醛代謝,服藥期間應(yīng)禁酒,以免出現(xiàn)急性乙醛中毒。替硝唑
對(duì)阿米巴痢疾和腸外阿米巴病的療效與甲硝唑相當(dāng),毒性偏低,可作為治療阿米巴肝膿腫的首選藥。氯喹
口服后肝中濃度比血漿濃度高數(shù)百倍,而腸壁分布量少。能殺滅組織內(nèi)阿米巴滋養(yǎng)體,用于甲硝唑無效的阿米巴肝膿腫、肺膿腫等,可與甲硝唑交替使用,防止耐藥菌株的出現(xiàn)。二氯尼特
能直接殺滅阿米巴原蟲及包囊,是目前最有效的殺包囊藥,為治療無癥狀或僅有輕微癥狀的排包囊者的首選。對(duì)急性阿米巴痢疾,在用甲硝唑控制癥狀后,用二氯尼特可控制癥狀復(fù)發(fā)。鹵代喹啉類
口服吸收較少,在腸腔內(nèi)濃度較高,可殺滅腸腔內(nèi)的滋養(yǎng)體,用于治療輕型、慢性阿米巴痢疾及無癥狀排包囊者,與甲硝唑合用可提高根治率。長期應(yīng)用可引起嚴(yán)重的視覺障礙,故許多國家禁止其應(yīng)用。
巴龍霉素對(duì)腸內(nèi)阿米巴滋養(yǎng)體有殺滅作用,可用于阿米巴腸炎或阿米巴痢疾的治療。(二)抗滴蟲病藥
首選藥為甲硝唑,遇到抗甲硝唑滴蟲感染時(shí),可選用乙酰胂胺、曲谷霉素等。乙酰胂胺(滴維凈)
先用1:5000的高錳酸鉀溶液沖洗陰道后,然后將乙酰胂胺片劑置于穹窿部直接殺滅滴蟲,次晨坐浴洗凈。連用10-14d。三、抗血吸蟲病和抗絲蟲病藥本章要點(diǎn):
吡喹酮的藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)。(一)抗血吸蟲病藥吡喹酮
【藥理作用和臨床應(yīng)用】
為廣譜抗蠕蟲藥,尤其對(duì)血吸蟲具有很強(qiáng)殺滅作用,是治療各型人類血吸蟲病的首選藥。對(duì)豬肉絳蟲、牛肉絳蟲、短膜殼絳蟲病等亦有良效,是治療絳蟲病的首選藥物之一。
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副作用輕微、短暫,可在服藥后短期內(nèi)發(fā)生腹部不適、腹痛、惡心,以及頭昏、頭痛、肌束顫動(dòng)等,少數(shù)出現(xiàn)心電圖改變。(二)抗絲蟲病藥乙胺嗪
乙胺嗪的枸櫞酸鹽稱海群生。用于治療絲蟲病,能防止傳播并能預(yù)防和減輕癥狀,反復(fù)給藥也可徹底殺滅成蟲,根除疾病。四、驅(qū)腸蟲藥本章要點(diǎn):
甲苯達(dá)唑、阿苯達(dá)唑的藥理作用、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。其他常用驅(qū)腸蟲藥的作用特點(diǎn)。(一)廣譜驅(qū)腸蟲藥甲苯達(dá)唑
【驅(qū)蟲作用與臨床應(yīng)用】
為高效、廣譜驅(qū)腸蠕蟲藥,對(duì)蛔蟲、蟯蟲、鞭蟲、鉤蟲、絳蟲都有較高的療效,尤其適用于上述蠕蟲的混合感染。對(duì)多種線蟲的成蟲和幼蟲有殺滅作用。甲苯達(dá)唑顯效緩慢,給藥后數(shù)日才能將蟲體排盡。
本品作為治療鉤蟲病和鞭蟲病的首選藥,對(duì)蟯蟲病和蛔蟲病療效好,對(duì)鉤蟲卵、蛔蟲卵和鞭蟲卵有殺滅作用,有控制傳播的重要意義!静涣挤磻(yīng)】
本品口服吸收少,無明顯不良反應(yīng)。大鼠試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)有致畸胎作用和胚胎毒作用,故孕婦禁用。2歲以下兒童和對(duì)本品過敏者不宜使用。阿苯達(dá)唑(丙硫咪唑,腸蟲清)【驅(qū)蟲作用】
具有廣譜、高效、低毒的特點(diǎn)。對(duì)腸道寄生蟲,如線蟲類的蛔蟲、蟯蟲、鉤蟲、鞭蟲和糞類圓線蟲,絳蟲類的豬肉絳蟲、牛肉絳蟲、短膜殼絳蟲等的驅(qū)殺作用同甲苯達(dá)唑。但由于它口服后吸收迅速,血藥濃度比甲苯達(dá)唑高出100倍,肝、肺等組織中均能達(dá)到相當(dāng)高的濃度,并能進(jìn)入棘球蚴囊內(nèi),因此對(duì)腸道外寄生蟲病如棘球蚴。òx病)、囊蟲癥、旋毛蟲病,以及華支睪吸蟲病、肺吸蟲與腦囊蟲病等也有較好療效!静涣挤磻(yīng)】
本品副作用輕。常見有消化道反應(yīng)和頭暈、思睡、頭痛等,多在數(shù)小時(shí)內(nèi)自行緩解。也有致畸和胚胎毒作用,孕婦及2歲以下兒童禁用。噻嘧啶
其枸櫞酸鹽稱驅(qū)蟲靈。為一廣譜驅(qū)線蟲藥,對(duì)蛔蟲、鉤蟲、蟯蟲和毛圓線蟲感染均有較好療效,但對(duì)鞭蟲無效。它使蟲體神經(jīng)-肌肉去極化,引起痙攣和麻痹?诜灰孜。不良反應(yīng)輕而短暫,主要為胃腸不適,其次為頭昏、發(fā)熱。氯硝柳胺
(二)其他驅(qū)腸蟲藥哌嗪
其枸櫞酸鹽稱驅(qū)蛔靈,對(duì)蛔蟲和蟯蟲有較強(qiáng)的驅(qū)除作用。主要改變蟲肌細(xì)胞膜對(duì)離子的通透性。使蟲體肌肉超極化,抑制神經(jīng)-肌肉傳遞,致蟲體發(fā)生弛緩性麻痹而隨腸蠕動(dòng)排出。由于服藥時(shí)間較長,不如使用阿苯達(dá)唑等方便。本品副作用少見。氯硝柳胺
原為殺釘螺藥,對(duì)血吸蟲尾蚴和毛蚴也有殺滅作用,用于血吸蟲病的預(yù)防。后發(fā)現(xiàn)對(duì)牛肉絳蟲、豬肉絳蟲、闊節(jié)裂頭絳蟲和短膜殼絳蟲感染都有良好療效,尤以對(duì)牛肉絳蟲的療效為佳。本品口服不易吸收,也無直接刺激作用,僅偶見消化道反應(yīng)。
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恩波維銨(撲蟯靈)
口服后不易吸收,在腸道有較高濃度,對(duì)蟯蟲有強(qiáng)大驅(qū)殺作用,對(duì)鉤蟲、鞭蟲作用較弱,對(duì)蛔蟲療效差。臨床主要用于蟯蟲感染的治療,是蟯蟲單獨(dú)感染的首選藥。本藥毒性低,使用后少數(shù)患者可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、眩暈等癥狀,偶有感光過敏和肌肉痙攣。可染紅糞便及衣服,宜事先告訴患者。
第十五章抗惡性腫瘤藥本章要點(diǎn):
1.抗腫瘤藥物的分類和作用機(jī)制。
2.常用抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。一、腫瘤細(xì)胞增殖周期及其與藥物治療的關(guān)系
根據(jù)增殖細(xì)胞周期中各期細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性,可將抗惡性腫瘤藥分為二類:1、周期特異性藥物:
(1)S期特異性藥物:如甲氨蝶呤、巰嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等(2)M期特異性藥物:如長春堿、長春新堿、秋水仙堿、鬼臼毒素等(3)G2期和M期特異性藥物:如紫杉醇
2、周期非特異性藥物:對(duì)增殖細(xì)胞群的各期以及G0期細(xì)胞都有殺傷作用。(1)烷化劑:如氮芥、環(huán)磷酰胺、塞替哌、亞硝脲類、甲酰溶肉瘤素。(2)抗癌抗生素:如更生霉素、阿霉素、柔紅霉素、絲裂霉素等。(3)其他:如順鉑、強(qiáng)的松等。
二、抗惡性腫瘤藥物的作用機(jī)制與分類
1.干擾核酸(RNA和DNA)生物合成的藥物:
(1)抗嘌呤藥:即嘌呤核苷酸合成抑制劑,如巰嘌呤、硫鳥嘌呤等。
(2)抗嘧啶藥:主要靠抑制嘧啶的生物合成而起到抗瘤作用,如氟尿嘧啶。(3)抗葉酸藥:為二氫葉酸還原酶抑制劑,如甲氨蝶呤。(4)核苷酸還原酶抑制劑,如羥基脲。(5)DNA多聚酶抑制劑,如阿糖胞苷。
2.直接破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物:如烷化劑、絲裂霉素、順鉑等,可與DNA交叉聯(lián)結(jié);博來霉素靠產(chǎn)生自由基破壞DNA結(jié)構(gòu)。
3.干擾轉(zhuǎn)錄過程阻止RNA合成的藥物:如放線菌素類、柔紅霉素、阿霉素等。
4.影響蛋白質(zhì)合成與功能的藥物:如門冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙堿、長春堿類等。5.影響體內(nèi)激素平衡的藥物:如雌激素、孕激素、雄激素和腎上腺皮質(zhì)激素等。三、常用抗惡性腫瘤藥物
(一)干擾核酸生物合成的藥物1、二氫葉酸還原酶抑制劑甲氨蝶呤(MTX)
MTX與二氫葉酸還原酶有高親和力,可競爭性地與二氫葉酸還原酶結(jié)合,阻止FH2還原成FH4,而影響DNA的合成,抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。主要作用于細(xì)胞周期S期。對(duì)兒童急性淋巴性白血病和絨毛膜上皮癌有較好療效。不良反應(yīng)主要是骨髓抑制和胃腸道毒性。2、嘧啶核苷酸合成抑制劑氟尿嘧啶(5-FU)
5-FU在體內(nèi)經(jīng)活化生成5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸(5F-dUMP),競爭性抑制脫氧胸苷酸合成酶,使脫氧胸苷酸缺乏,DNA合成障礙,引起細(xì)胞死亡。主要作用于S期細(xì)胞,對(duì)其他各期細(xì)胞也有一定的作用。臨床應(yīng)用于乳腺癌和胃腸道腫瘤手術(shù)輔助治療,也用于非惡性腫瘤手術(shù)的姑息治療。不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、脫發(fā)和胃腸道毒性。3、嘌呤核苷酸合成抑制劑
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巰嘌呤(6-MP)
6-MP在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為6-肌苷酸,可競爭性阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账岷网B苷酸,干擾嘌呤代謝,阻礙DNA的合成,也可影響RNA轉(zhuǎn)錄。主要作用于S期細(xì)胞。臨床上主要用于治療急性淋巴細(xì)胞性白血病,對(duì)絨毛膜上皮癌有一定療效。主要毒性為骨髓抑制。4、核苷酸還原酶抑制劑羥基脲(HU)
HU可破壞核苷二磷酸還原酶,從而抑制DNA合成。主要治療慢性粒細(xì)胞性白血病、真性紅細(xì)胞增多、原發(fā)性血小板增多等。不良反應(yīng)主要為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)。(二)DNA多聚酶抑制劑阿糖胞苷(Ara-C)
Ara-C在體內(nèi)經(jīng)酶轉(zhuǎn)化為二磷酸和三磷酸核苷酸,后者的積聚可強(qiáng)力抑制DNA合成。為治療急性非淋巴細(xì)胞性白血病的首選藥物。不良反應(yīng)為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)。(三)破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物1、烷化劑
烷化劑化學(xué)活性高,可產(chǎn)生帶正電的碳離子中間體,很快與細(xì)胞中具有親核作用的物質(zhì)形成共價(jià)鍵,使細(xì)胞中核酸、蛋白質(zhì)、酶上的氨基、羥基以及嘌呤基等烷基化,從而改變其結(jié)構(gòu)和功能,使細(xì)胞的分裂增殖受到抑制或引起細(xì)胞死亡。
烷化劑按其化學(xué)結(jié)構(gòu)分為:氮芥類、乙撐亞胺類、甲烷基磺酸類、亞硝基脲類、環(huán)氧乙烯類等,均屬于細(xì)胞周期非特異性藥物,對(duì)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的選擇性不高,人體生長較快的組織如骨髓、淋巴組織等均受到抑制,同時(shí)降低病人免疫力。另外還能引起惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。氮芥
最早應(yīng)用于臨床的烷化劑。主要用于霍奇金病和其他淋巴瘤及腸癌。局部刺激性大,接觸皮膚和粘膜可致組織發(fā)泡、糜爛和壞死。環(huán)磷酰胺(環(huán)磷氮芥,癌得星,CTX)
本品原型無活性,需經(jīng)肝臟P450酶代謝激活后形成環(huán)酰胺氮芥,與DNA發(fā)生烷化反應(yīng),破壞
DNA結(jié)構(gòu)和功能,是應(yīng)用最廣泛的烷化劑?鼓[瘤譜廣,用于淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴細(xì)胞性白血病效果較好,亦用于妊娠絨毛膜上皮癌、腦、乳腺、頸、子宮內(nèi)膜、肺、前列腺和卵巢等部位的惡性腫瘤以及兒童的一些惡性腫瘤。出血性膀胱炎是本品較特殊的不良反應(yīng)。白消安
屬甲烷磺酸酯類烷化劑。臨床主要用于慢性粒細(xì)胞性白血病。不良反應(yīng)主要為骨髓抑制,大劑量可引起肺纖維化。
卡莫司汀(卡氮芥);洛莫司。ōh(huán)已亞硝脲);司莫司汀
抗瘤譜廣,易透過血腦屏障,適用于治療腦瘤和惡性腫瘤的腦轉(zhuǎn)移,對(duì)霍奇金瘤療效明顯。常見不良反應(yīng)是延遲和累積性骨髓抑制。2、抗生素類絲裂霉素(MMC)
MMC屬周期非特異性藥物,抗瘤譜廣,主要用于治療各種實(shí)體瘤。單用效果不理想,常與氟尿嘧啶、阿霉素等合用以提高療效。主要毒性為持久的骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等。最危險(xiǎn)的毒性表現(xiàn)為溶血性尿毒綜合征。博來霉素(BLM)
經(jīng)活化,產(chǎn)生活性氧或游離基,抑制DNA合成,屬周期非特異性藥物。主要用于鱗狀上皮癌,包括皮膚癌、口腔癌等,是治療鱗狀上皮癌最好的藥物。與長春堿、順鉑合用治療睪丸癌可達(dá)到根治效果。肺毒性是本品最嚴(yán)重的毒性。1、鉑類化合物順鉑(DDP)
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作用強(qiáng)大而持久。屬周期性非特異性藥物,是一種廣譜抗腫瘤藥,主要用于轉(zhuǎn)移性睪丸癌和卵巢癌,是治療睪丸腫瘤的最有效藥物之一。對(duì)膀胱癌、宮頸癌、頭頸部癌、骨髓瘤、非小細(xì)胞肺癌和胃癌也有一定療效。最常見最嚴(yán)重的毒性為腎功能損害。常見有消化道反應(yīng)和有骨髓抑制。大劑量可致耳毒性。
卡鉑(碳鉑,順二氨環(huán)丁烷鉑)
為第二代鉑類化合物,作用機(jī)制、適應(yīng)癥與順鉑相同,但抗腫瘤活性較強(qiáng)、毒性較低。主要是骨髓抑制,腎毒性輕微,耳毒性和神經(jīng)毒性罕見。2、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制藥
拓?fù)涮乜希ㄍ負(fù)涮婵担┖鸵懒种Z特肯(喜樹堿-11)可與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ-DNA復(fù)合物結(jié)合,從而
阻礙斷裂DNA單鏈的重新連接。主要?dú)⑺繱期細(xì)胞,屬周期特異性藥物,用于結(jié)腸癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌等。常見的不良反應(yīng)有骨髓抑制,胃腸道反應(yīng)。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑
依托泊苷(竹葉乙苷,Vp-16)
作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ,使DNA不能修復(fù),從而使DNA雙鏈斷裂,導(dǎo)致細(xì)胞死亡。主要?dú)鸖期和G2期細(xì)胞。臨床用于小細(xì)胞肺癌、睪丸腫瘤和淋巴瘤等,對(duì)卵巢癌、乳腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤也有一定的療效。骨髓抑制是其劑量限制性毒性,還有消化道反應(yīng)和脫發(fā)。(三)干擾RNA轉(zhuǎn)錄的藥物放線菌素D
是一種典型的DNA嵌合劑,與DNA雙螺旋結(jié)合而產(chǎn)生細(xì)胞毒性。為細(xì)胞周期非特異性藥物,是已知作用最強(qiáng)的抗癌藥之一。主要用于惡性淋巴瘤、惡性葡萄胎和絨毛膜上皮癌的治療,對(duì)小兒和胚胎性腫瘤、腎母細(xì)胞瘤療效較好。骨髓抑制作用較強(qiáng),常見不良反應(yīng)還有胃腸道反應(yīng)和脫發(fā)。阿霉素(ADM,多柔比星)和柔紅霉素(正定霉素)
兩者作用機(jī)制相似,都是通過嵌合到DNA堿基對(duì)之間而干擾轉(zhuǎn)錄過程,阻止mRNA的合成。為細(xì)胞周期非特異性藥物,但S期細(xì)胞最敏感。有免疫抑制和抗菌作用。阿霉素抗瘤譜廣,療效高,對(duì)急、慢性淋巴細(xì)胞白血病、乳腺癌、肺癌和肉瘤療效較好。柔紅霉素的抗瘤譜較窄,用于治療急性淋巴細(xì)胞性白血病或粒細(xì)胞性白血病。兩者常見不良反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和脫發(fā),最嚴(yán)重的毒性反應(yīng)是心臟毒性。
(四)影響蛋白質(zhì)合成與功能的藥物1、抑制有絲分裂的藥物
長春堿(VLB)和長春新堿(VCR)
VLB和VCR通過與微管蛋白結(jié)合,阻止微管裝配并妨礙紡錘體形成,使細(xì)胞分裂停止于M期,屬M(fèi)期細(xì)胞周期特異性藥物。VLB與順鉑及博來霉素合用是治療睪丸癌的首選,也用于治療惡性淋巴瘤、急性白血病、絨毛膜上皮癌和何杰金病。
VCR主要用于治療急、慢性白血病,特別是兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的首選藥。骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)輕,而神經(jīng)毒性較大。紫杉醇
選擇性促進(jìn)微管蛋白聚合并抑制其解聚,從而影響紡錘體的功能,抑制細(xì)胞的有絲分裂。是治療轉(zhuǎn)移性卵巢癌和乳腺癌的一線藥物,特別是對(duì)順鉑耐藥或未控制的卵巢癌亦有效,對(duì)食道癌及肺癌也有一定療效。主要不良反應(yīng)是骨髓抑制,還有周圍神經(jīng)性病變和心臟毒性。2、其他蛋白質(zhì)合成抑制藥L-門冬酰胺酶
某些腫瘤細(xì)胞不能自身合成生長必需的門冬酰胺,須從細(xì)胞外攝取。L-門冬酰胺酶可將血清中的門冬酰胺水解,使腫瘤細(xì)胞缺乏門冬酰胺供應(yīng),抑制其生長,而正常細(xì)胞能自身合成門冬酰胺,故影響較小。主要用于急性淋巴細(xì)胞性白血病。三尖杉酯堿、高三尖杉酯堿
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可抑制蛋白質(zhì)合成起始階段,使核蛋白體分解,釋出新生肽鏈,抑制有絲分裂。屬周期非特異藥。主要用于急性粒細(xì)胞白血病,對(duì)急性單核細(xì)胞白血病和惡性淋巴瘤也有效。不良反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)以及心臟毒性。(五)激素類藥物
他莫昔芬(三苯氧胺)
為雌激素受體拮抗劑,能阻斷雌激素對(duì)乳癌的促進(jìn)作用,抑制乳癌生長,是治療晚期乳癌的首選藥物。大劑量長期使用可使視網(wǎng)膜和角膜受損,導(dǎo)致視力下降。氟他米特
非類固醇雄激素拮抗劑,無激素樣作用。主要用于轉(zhuǎn)移性前列腺癌。不良反應(yīng)主要為男性乳房發(fā)育、惡心、嘔吐、食欲增加、失眠,少數(shù)病人可見肝毒性。氨魯米特
屬于非甾體芳香酶抑制劑,主要用于晚期及轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療,但目前逐漸被他莫昔芬取代。促黃體生成素釋放激素同類物
屬于此類藥物的有:亮丙瑞林、布舍瑞林、戈舍瑞林等。主要用于晚期前列腺癌和乳腺癌。糖皮質(zhì)激素
能抑制淋巴細(xì)胞增殖,使淋巴細(xì)胞溶解,作用快但不持久,易產(chǎn)生耐藥性。對(duì)急性淋巴細(xì)胞性白血病和惡性淋巴瘤有較好療效,對(duì)慢性淋巴細(xì)胞性白血病不但可降低淋巴細(xì)胞數(shù)目,還可緩解并發(fā)的自身免疫性貧血。對(duì)其他癌無效。雌激素
能抑制下丘腦和垂體,減少促間質(zhì)細(xì)胞激素的分泌,減少睪丸間質(zhì)細(xì)胞和腎上腺皮質(zhì)的雄激素分泌,亦可直接對(duì)抗雄激素對(duì)前列腺癌組織生長的促進(jìn)作用。主要用于前列腺癌和前列腺肥大,還用于絕經(jīng)7年以上并有內(nèi)臟或軟組織轉(zhuǎn)移的乳癌患者。雄激素
可抑制促卵泡激素的分泌,減少雌激素的產(chǎn)生,對(duì)抗雌激素的作用,影響乳腺癌的生長。可用于晚期乳腺癌,尤其以骨轉(zhuǎn)移者療效較好。第十六章傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論本章要點(diǎn):
傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體的分類及其主要效應(yīng)。
傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用方式、分類及各類代表藥物。傳出神經(jīng)突觸的超微結(jié)構(gòu)
突觸的結(jié)構(gòu):突觸前膜、突觸后膜、突觸間隙。傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)
1、傳出神經(jīng)按遞質(zhì)的分類
膽堿能神經(jīng)(釋放ACh):由副交感神經(jīng)節(jié)前和節(jié)后纖維;交感神經(jīng)節(jié)前纖維和少部分節(jié)后纖維(如支配汗腺、骨骼肌血管的神經(jīng));運(yùn)動(dòng)神經(jīng);去甲腎上腺素能神經(jīng)(釋放NA):絕大部分交感神經(jīng)節(jié)后纖維;多巴胺能神經(jīng)。
2、遞質(zhì)的合成與貯存:去甲腎上腺素(NA)酪氨酸由血液進(jìn)入神經(jīng)末梢膨體內(nèi),經(jīng)酪氨酸羥化酶(限速酶)形成多巴;經(jīng)多巴脫羧酶形成多巴胺;多巴胺進(jìn)入囊泡中,經(jīng)β-羥化酶催化合成NA,合成的NA貯存于囊泡中。乙酰膽堿(ACh):在膽堿能神經(jīng)末梢,乙酰輔酶A和膽堿在膽堿乙;复呋滦纬葾Ch,ACh生成后即轉(zhuǎn)運(yùn)至囊泡貯存。3、遞質(zhì)的釋放和消除
釋放:神經(jīng)遞質(zhì)以胞裂外排的方式釋放。消除:NA主要靠突觸前膜的主動(dòng)攝取而消除
4、再攝取1:NA釋放后,大部分(75~90%)由突觸前膜攝取到囊泡儲(chǔ)存,囊泡外的部分由線粒體MAO破壞。
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5、再攝取2:少部分NA由非神經(jīng)組織,如心肌和平滑肌等攝取。
6、在突觸間隙的NA擴(kuò)散到血液,被肝、腎等處的COMT和MAO破壞。ACh:在突觸間隙經(jīng)AChE酶代謝。
三、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體1、膽堿受體
毒蕈堿型膽堿受體(M受體)
煙堿型膽堿受體(N受體):包括N1、N2受體2、腎上腺素受體
α腎上腺素受體:12丟
β腎上腺素受體:1丟2丟β3受體主要在脂肪細(xì)胞。
3、多巴胺受體:包括D1受體、D2受體4、突觸前膜受體
α2受體激活引起負(fù)反饋:NA釋放減少;β2受體激活則為正反饋:NA釋放增加。5、同一組織多種受體共存
四、傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物作用方式和分類藥物作用方式
直接與受體結(jié)合:激動(dòng)受體:如腎上腺素(激動(dòng)劑);拮抗受體的效應(yīng):如普萘洛爾(β受體拮抗劑)。
影響遞質(zhì):影響遞質(zhì)合成:如密膽堿(影響Ach合成);影響遞質(zhì)釋放:如麻黃堿(除促進(jìn)NA
釋放外,還激動(dòng)受體);影響遞質(zhì)生物轉(zhuǎn)化:如新斯的明(抑制ACh滅活);影響遞質(zhì)儲(chǔ)存:如利血平(耗竭囊泡內(nèi)NA的貯存)。出神經(jīng)系統(tǒng)藥物分類
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