新藥研發(fā)的小型評價體系-原研第一步

小型綜合評價是采用比較簡單技術(shù)方法和少量的動物開展比較全面的初步研究:

1.合成放大與工藝改進研究；

2.分析化合物的純度、晶形、溶解度及穩(wěn)定性（加速試驗）并開展初步的制劑學(xué)研究；3.用少量動物觀察藥物對心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸、肝、腎等生理功能的影響及進行急性毒性和微生物回復(fù)突變實驗；

4.用少量動物觀察藥物吸收、分布、代謝、排泄及對P-450的抑制或誘導(dǎo)作用。專業(yè)間的分工合作

新藥研究與開發(fā)的不同階段各專業(yè)有各自的任務(wù)，但又需要密切合作，梯次展開。

1、藥理學(xué)

（1）確定治什么病。充分了解疾病，將疾病分解為不同環(huán)節(jié)，找出主要環(huán)節(jié)，確定治療靶。（2）建立藥物篩選模型和藥效評價指標。篩選藥物，發(fā)現(xiàn)活性分子。對陽性藥再確證，檢驗篩選方法的可靠性。

（3）與化學(xué)家一起從活性分子中評選先導(dǎo)化合物。

（4）與化學(xué)家共同商定分子改造計劃，測定一系列新合成化合物的活性，分析結(jié)構(gòu)與藥理效應(yīng)關(guān)系，與化學(xué)家一起建立結(jié)構(gòu)-活性信息庫。

（5）采用更多的藥理評價指標評選候選化合物，包括藥物與靶分子的作用動力學(xué)，了解藥物的作用機理。

（6）測定藥物代謝產(chǎn)物的藥理活性

（7）按新藥審批要求開展藥效評價與一般藥理試驗。（8）擬定臨床試驗計劃，參予協(xié)調(diào)臨床試驗。（9）研究新的適應(yīng)癥。

2、分子生物學(xué)

用生物工程技術(shù)表達人的靶分子或建立轉(zhuǎn)基因動物模型，提供用于藥物測試,研究靶分子的一維和三維結(jié)構(gòu),與計算機分子模擬小組合作,闡明藥物與靶的分子作用基礎(chǔ)。

3、藥物合成

（1）合成化合物,包括天然產(chǎn)物的人工合成。

（2）圍繞先導(dǎo)化合物合成許多化合物供活性測定，分析構(gòu)效關(guān)系。

（3）根據(jù)理化性質(zhì)和藥理作用性質(zhì)判定分子形式(酸、堿或鹽)，一經(jīng)確定就不能隨意改變分子形式。

（4）參與候選化合物評選，改進合成工藝，提供200g～2kg藥物用于藥理學(xué)、毒理學(xué)、藥物代謝、藥劑學(xué)和藥物分析的初期試驗。（5）在進入臨床前研究時開展中試放大工藝研究，提供臨床前研究與臨床試驗所需的藥物(幾公斤到十多公斤)。

4、天然產(chǎn)物化學(xué)

（1）動植物和微生物菌種收集(發(fā)酵)，科屬鑒定，原材料處理與保存，數(shù)據(jù)庫建立。（2）為藥物篩選提供粗提物或色譜分離組分。

（3）根據(jù)生物活性分離有效成分，單體純化，鑒定結(jié)構(gòu)。

（4）與藥理一起選擇先導(dǎo)化合物，提供一定量純品供初步評價。

（5）與化學(xué)合成一起研究人工合成并合成大量衍生物，分析構(gòu)-效關(guān)系。

5、毒理學(xué)

（1）配合先導(dǎo)化合物、候選化合物評選與構(gòu)-關(guān)系分析開展毒性預(yù)測和初步安全性評價。（2）開展臨床前藥物安全性評價，包括急性毒性、長期毒性，生殖毒性、致突變、致癌及毒代動力試驗。

（3）部分藥物要做依賴性試驗。

5、藥代動力學(xué)研究

（1）配合新藥設(shè)計和候選藥評選對化合物的代謝性質(zhì)進行預(yù)測。

（2）開展臨床前和臨床藥代動力學(xué)實驗，主要研究內(nèi)容包括吸收、分布、排泄、蛋白質(zhì)結(jié)合、代謝產(chǎn)物分離鑒定、對代謝酶的抑制與誘導(dǎo)及藥物相互作用。

6、藥物分析

（1）初步分析化合物的純度、粒度、晶型、溶解度及穩(wěn)定性等理化性質(zhì)，為候選化合物評選提供依據(jù)。

（2）建立可靠的分析方法，測定純度及雜質(zhì)含量，分離鑒定雜質(zhì)成分，為提供動物試驗用藥和臨床試驗用藥制訂質(zhì)量標準。

（3）觀察不同條件下的藥物穩(wěn)定性，推算藥物的有效期，留樣觀察兩年穩(wěn)定性。（4）為新藥正式生產(chǎn)制定質(zhì)量分析方法和質(zhì)量控制標準。

7、藥劑學(xué)

（1）為候選化合物的評選開展初步的藥劑學(xué)評價，協(xié)助藥理學(xué)與毒性試驗設(shè)計合適的動物給藥劑型。

（2）根據(jù)治療要求和藥物的理化性質(zhì)確定最佳的人用劑型。（3）處方設(shè)計與劑型工藝研究。

（5）測定制劑的溶出度與生物利用度。（6制定制劑質(zhì)量控制標準。（7）觀察制劑的穩(wěn)定性

8、生物統(tǒng)計

生物統(tǒng)計學(xué)是新藥評價評價的一個組成部分。它可幫助面對不確定的問題做出正確的抉擇，包括實驗設(shè)計，表達結(jié)果的有效方法和統(tǒng)計分析等。在國外的大藥廠中，統(tǒng)計學(xué)家自始至終參于各有關(guān)專業(yè)的研究，協(xié)助試驗設(shè)計，分析數(shù)據(jù)。

總結(jié)資料，并在新藥申報資料上簽名，以示對統(tǒng)計結(jié)果的負責(zé)。

相關(guān)學(xué)科專業(yè)需要明確分工，同時也需要密切合作。要明確相互依賴關(guān)系，不要以為自己專業(yè)可以包辦一切，怕別人分享他的成果而獨干獨行，最后的結(jié)果是一事無成。在藥物研究中必須排除舊作坊的習(xí)氣。

1、要把握住相互交叉關(guān)系。有的先行，有的后行，程序不能顛倒，否則先行的部分工作就等于白做。例如，每批合成出來的藥品，要先做質(zhì)量分析，合格后再用于動物試驗，如先做試驗，后發(fā)現(xiàn)質(zhì)量不合格，試驗只得報疲；要盡早知道藥物在配制溶液中和在生物樣品中的穩(wěn)定性，如果不穩(wěn)定，配制不同時間的藥品試驗結(jié)果可能出現(xiàn)波動。一般情況下是藥理試驗與化學(xué)合成在先，但不能盲目超前。要走一步，看兩步，注意其他專業(yè)的信息反饋，不斷調(diào)整研究方案。例如，當發(fā)現(xiàn)血中的藥物濃度很低，而代謝產(chǎn)物的濃度很高時，就要安排代謝產(chǎn)物的合成與活性測試。如果代謝產(chǎn)物的藥理性質(zhì)與理化性質(zhì)優(yōu)于原來的藥物，就得要考慮是否改變開發(fā)對象的問題。在新藥研究中可能出現(xiàn)卡脖子的技術(shù)，應(yīng)提前安排攻關(guān)，否則要拖整個研究進程的后腿。

3、要根據(jù)不同研究階段，設(shè)立一些小課題的專業(yè)間合作研究。例如，在新藥設(shè)計與構(gòu)-效分析期間，藥物化學(xué)家與藥代與毒理學(xué)家共同開展化合物的代謝預(yù)測和毒性預(yù)測；一個藥物采用何種鹽基，要通過實驗比較做出決定，而不能由合成人員根據(jù)好做與不好做隨意選擇，因此需要安排不同鹽基的理化性質(zhì)（如溶解度與穩(wěn)定性）、藥效高低和生物利用度等實驗比較，再來確定采用鹽酸鹽、磺酸鹽或是其它鹽基；一些藥物的溶解度很低，造成動物給藥困難。特別是在毒性試驗中，要看到動物有毒性反應(yīng)的劑量很大，直接裝膠囊口服給藥很可能難于吸收，因而所得到毒性低的結(jié)論可能是不可靠的。因此，采用何種動物給藥劑型是保證實驗可靠性的重要問題，應(yīng)與制劑專業(yè)人員共同研究，采取各種增溶或分散技術(shù)，并比較不同藥物配制溶液的生物利度，從中選擇吸收最好給藥劑型，動物給藥劑型一經(jīng)確定，藥理、藥代及毒性試驗最好統(tǒng)一配制條件，以便于結(jié)果的相互比較。

四.、組織與計劃管理

一個新藥從發(fā)現(xiàn)到上市是眾多的各專業(yè)科學(xué)家和管理人員的通力合作結(jié)果。新藥研究管理本身就是科學(xué)，需要管理人員不斷研究和總結(jié)經(jīng)驗教訓(xùn)，提高管理水平�？茖W(xué)的管理還需要有制度的保證，不同研究單位應(yīng)該根據(jù)自身的情況制訂出管理規(guī)范，保證不同專業(yè)出身的管理人員不會因為專業(yè)偏好與局限性而造成指揮上的失誤。專業(yè)研究人員的失誤造成的影響一般是局部的，而指導(dǎo)者的失誤有可能造成全局的失敗，所以我們要非常重視科學(xué)管理，要有更多人深入鉆研“藥物研究與開發(fā)管理學(xué)”這一門學(xué)問。與藥物研究管理有關(guān)的幾個問題是：

1、建立高效率的具有協(xié)同攻關(guān)的研究集體

（1）要合理配置學(xué)科專業(yè)。例如，生物與化學(xué)人員要保持合理的比例；分子生物學(xué)技術(shù)在新藥研究與開發(fā)中的地位越來越重要，要安排少部分人員跟蹤新的發(fā)展動向，不斷開辟新的生長點，如多肽合成與結(jié)構(gòu)改造，計算機分子模擬與篩選，組合化學(xué)合成，培殖轉(zhuǎn)達基因動物等；藥代的作用地位越來越高，要加強藥代技術(shù)建設(shè)，發(fā)揮在新藥發(fā)現(xiàn)中的作用；要重視建立一支精干的善于組織計劃新藥研究、熟悉藥品法與新藥注冊及藥品專利人員。要根據(jù)新藥研究的發(fā)展不斷調(diào)整和優(yōu)化學(xué)科構(gòu)成，使研究隊伍始終保持富有創(chuàng)造性和高效率的狀態(tài)。

（2）要重視培植團隊協(xié)作精神。我國多數(shù)藥物研究單位規(guī)模較小，而且沒有離開小作坊的研究習(xí)慣，不重視分工，也不善于協(xié)作，因此需要加強引導(dǎo)和組織。還要教育一些人怕別人分享成果而不愿意合作的人，使他認識到離開群體將一事無成，因為一個藥物從研究開始到上市需要上百人的通力合作，一個個人和一個專業(yè)都不可能包攬到底。

（3）要調(diào)整激勵政策，調(diào)動各專業(yè)人員在合作中的積極性。目前的成果獎勵過份強調(diào)個人在整個新藥研究中的作用，而實際上許多藥物的研究成功很難分清誰是第一，誰是第二。例如，從一種微生物中開發(fā)成功一種新藥，誰是第一發(fā)明人?在一個專業(yè)里個人的作用可能是明確的，如第一個找到這種微生物；第一個在實驗室里成功培養(yǎng)和發(fā)酵；第一個在篩選中發(fā)現(xiàn)了藥理活性，而藥理活性的發(fā)現(xiàn)又要歸功于第一個研究出合理的篩選模型；第一個分離出有效成分，確定了它的化學(xué)結(jié)構(gòu)；第一個人工合成出這個化合物；在組織合成力量進行結(jié)構(gòu)改造中，許多人參與新化合物的設(shè)計與合成，但最后被選中只有某一個人合成出的化合物，顯然不能把設(shè)計合成成功的功勞都歸給一個人。隨后還有第一個解決合成工藝、制劑工藝的難題以及眾多人參與臨床前與臨床的全面研究，因此不能忽略這些專業(yè)的作用。所以，在每一個專業(yè)研究中有可能說我是第一，但對整個的新藥只能說我們集體的第一。有了這一認識，就不會在個人和不同專間爭奪第一，不同專業(yè)間的合作才有思想基礎(chǔ)。

2、建立適應(yīng)新藥研究的強有力組織管理結(jié)構(gòu)。

目前國內(nèi)的新藥研究單位不少沒有建立起比較完善的組織管理體制。多數(shù)情況是誰選題誰負責(zé)，誰發(fā)現(xiàn)的新藥苗頭，誰都不會放棄負責(zé)權(quán)，有的是合成人員，有的是藥理人員或生物技術(shù)工程人員來擔(dān)任新藥研究與開發(fā)的總負責(zé)人。這種按自由選題的課題負責(zé)制不能完全實用于新藥研究。因為，一個負責(zé)人的知識難于駕駛多學(xué)科的協(xié)同攻關(guān)，又沒有指揮實權(quán)，落實任務(wù)都要通過所、室、組的指揮線。而所、室領(lǐng)導(dǎo)，他們的任務(wù)是多方面的，不可能成為每個新藥研究的負責(zé)人。有權(quán)的不負全責(zé)，負責(zé)的又沒有權(quán)，兩條指揮線有可能脫節(jié)。負責(zé)人的指導(dǎo)與組織能力有強有弱，有經(jīng)驗的，也有沒有經(jīng)驗的。由弱者負責(zé)有可能延誤開發(fā)時間，降低研究水平甚至失敗。個人負責(zé)制的另一個問題是不利于經(jīng)驗的積累。往往是一個藥換一個負責(zé)人，有經(jīng)驗的不再負責(zé)，負責(zé)的又多是沒有經(jīng)歷全過程開發(fā)新藥的經(jīng)驗。所以合理的新藥研究組織管理體制應(yīng)是責(zé)權(quán)統(tǒng)一，集體決策，指揮線暢通，有利于群體智慧的發(fā)揮，有利于經(jīng)驗的積累與繼承。國外的一些組織形式我們可以借鑒，如

（1）成立研究管理委員會（ResearchManagementCommittee）：此委員會是決策機構(gòu)，由新藥研究機構(gòu)的最高領(lǐng)導(dǎo)、若干高級科學(xué)家和計劃管理部門和市場銷售部門的負責(zé)人組成。它的主要任務(wù)是，確定研究方向，審查研究計劃，審批新的項目立項或作出停止研究的決定；重要發(fā)展階段的決斷與措施方案的批準，如新的篩選模型應(yīng)用，先導(dǎo)化合物和候選化合物的確定（批準后組織小型的綜合評價）、決定哪一個藥物進入臨床前與臨床的試驗研究等。因為每一重大環(huán)節(jié)的決斷都關(guān)系到成敗和大量人力與資金的投入，所以必須提供充分的實驗和論證資料，例如選哪個候化合物進入臨床前研究時，必須向研究管理委員會提供資料包括：前言；摘要；體外實驗；整體動物實驗；藥物代謝；安全性；藥物理化參數(shù)；合成工藝；制劑研究與開發(fā)；專利權(quán)；對外協(xié)調(diào)；發(fā)展?jié)摿εc潛在不利因素；與其它候選化合物的比較；與競爭藥比較等。

（2）成立由不同專業(yè)構(gòu)成的專家委員會或?qū)＜倚〗M，對新藥研究中的出現(xiàn)的各種問題展開分析討論，提出建議。他們是研究管理委員會和領(lǐng)導(dǎo)的咨詢機構(gòu)，又是項目組的學(xué)術(shù)參謀。

（3）成立在研新藥（IND）項目領(lǐng)導(dǎo)小組，由參與研究的各專業(yè)題目負責(zé)人組成（成員根據(jù)開發(fā)階段進行調(diào)整），其核心組成員應(yīng)由有新藥開發(fā)經(jīng)驗的專家承擔(dān)，而不一定是項目建議人或初期開發(fā)中貢獻最大的研究人員。項目組成員要定期召開例行會議，匯報與檢查各專業(yè)研究的進展情況，協(xié)調(diào)專業(yè)間的相互關(guān)系和研究進度，向最高領(lǐng)導(dǎo)報告工作，向研究管理委員會建議新階段的研究方案。研究單位的最高領(lǐng)導(dǎo)是主決策者，同時負責(zé)全面和全過程領(lǐng)導(dǎo)，包括部署基礎(chǔ)研究、探索研究、人員調(diào)配、資金投入、學(xué)科建設(shè)、對外協(xié)作及藥品生產(chǎn)或轉(zhuǎn)讓等。

3、建立嚴密的計劃管理規(guī)程不同于一般的科研計劃管理，新藥研究的計劃管理需要有一套非常嚴密的規(guī)程。新藥研究項目一經(jīng)確定，計劃管理人員就要協(xié)同項目組制定周密的實施計劃，根據(jù)總目標與總進度的要求，一般要按倒計時方式劃分研究階段，確定各專業(yè)先后投入時間、任務(wù)要求和必須完成的日期，并編制進度表。在實施過程要經(jīng)常檢查進展情況，及時發(fā)現(xiàn)問題，調(diào)整人力物力，保證各環(huán)節(jié)相互銜接，有序展開，爭取每一個藥的開發(fā)用最短時間，花最少的錢，高質(zhì)量完成新藥注冊任務(wù)。相反，如果計劃不周或關(guān)系不協(xié)調(diào)就有可能出現(xiàn)窩工、返工甚至前功盡棄。例如，一旦全面評價開始，藥品必須供得上，特別是長期毒性試驗需要公斤級以上藥品，如果中途供不上，毒性試驗就要報廢；期周長的試驗應(yīng)盡早安排，如兩年留樣穩(wěn)定性觀察；有可能因某一個技術(shù)關(guān)卡拖延了整個新藥開發(fā)進程，如手性藥物的拆分與定量分析，放射免疫測定的建立等應(yīng)盡早安排力量攻克；過晚安排藥代研究有可能拖了新藥報批的后腿。同樣，如果不安排同位素標記合成，部分藥代和藥理試驗又不可能進行。在中藥研究中也常常出現(xiàn)藥理、植化、制劑相互脫節(jié)，來回返工的現(xiàn)象。總之，許多藥物在實驗里轉(zhuǎn)來轉(zhuǎn)去，拖了多年申報不出去，除了藥本身有問題之外，主要原因就在于缺乏科學(xué)的計劃管理。新藥研究過程的計劃管理也是一門科學(xué)。計劃管理人員要熟悉新藥研究的的全過程，并建立起一套嚴密的計劃管理程序。

擴展閱讀：新藥研發(fā)流程

新藥研發(fā)流程

藥物從最初的實驗室研究到最終擺放到藥柜銷售平均需要花費12年的時間。進行臨床前試驗的5000種化合物中只有5種能進入到后續(xù)的臨床試驗，而僅其中的1種化合物可以得到最終的上市批準。

總的來說新藥的研發(fā)分為兩個階段：研究和開發(fā)。這兩個階段是相繼發(fā)生有互相聯(lián)系的。區(qū)分兩個階段的標志是候選藥物的確定，即在確定候選藥物之前為研究階段，確定之后的工作為開發(fā)階段。所謂候選藥物是指擬進行系統(tǒng)的臨床前試驗并進入臨床研究的活性化合物。研究階段包括四個重要環(huán)節(jié)，即靶標的確定，模型的建立，先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)，先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。一、靶標的確立

確定治療的疾病目標和作用的環(huán)節(jié)和靶標，是創(chuàng)制新藥的出發(fā)點，也是以后施行的各種操作的依據(jù)。藥物的靶標包括酶、受體、離子通道等。作用于不同的靶標的藥物在全部藥物中所占的比重是不同的。以201*年為例，在全世界藥物的銷售總額中，酶抑制劑占32.4%，轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑占16.0%，受體激動劑占9.1%，受體拮抗劑占10.7%，作用于離子通道的藥物占9.1%等等。目前，較為新興的確認靶標的技術(shù)主要有兩個。一是利用基因重組技術(shù)建立轉(zhuǎn)基因動物模型或進行基因敲除以驗證與特定代謝途徑相關(guān)或表型的靶標。這種技術(shù)的缺陷在于，不能完全消除由敲除所帶來的其他效應(yīng)（例如因代償機制的啟動而導(dǎo)致的表型的改變等）。二是利用反義寡核苷酸技術(shù)通過抑制特定的信使RNA對蛋白質(zhì)的翻譯來確認新的靶標。例如嵌入小核核糖核酸（snRNA）控制基因的表達，對確證靶標有重要作用。二、模型的確立

靶標選定以后，要建立生物學(xué)模型，以篩選和評價化合物的活性。通常要制訂出篩選標準，如果化合物符合這些標準，則研究項目繼續(xù)進行；若未能滿足標準，則應(yīng)盡早結(jié)束研究。一般試驗?zāi)Ｐ蜆藴蚀笾律嫌校夯�合物體外實驗的活性強度；動物模型是否能反映人體相應(yīng)的疾病狀態(tài)；藥物的劑量（濃度）效應(yīng)關(guān)系，等等�？啥�量重復(fù)的體外模型是評價化合物活性的前提。近幾年來，為了規(guī)避藥物開發(fā)的后期風(fēng)險，一般同時進行藥物的藥代動力模型評價（ADME評價）、藥物穩(wěn)定性試驗等。三、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)

新藥研制的第三步是先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)。所謂先導(dǎo)化合物（leadingcompound），也稱新化學(xué)實體（newchemicalentity，NCE），是指通過各種途徑和方法得到的具有某種生物活性或藥理活性的化合物。因為目前的知識還不足以淵博到以足夠的受體機制指導(dǎo)藥物設(shè)計以使藥物的合成不必使用預(yù)先已知的模型，所以，先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)，一方面有賴于以上兩步所確定的受體和模型，另一方面也成為了整個藥物研發(fā)的關(guān)鍵步驟。一般來說，先導(dǎo)化合物主要有如下幾個來源：對天然活性物質(zhì)的挖掘、現(xiàn)有藥物不良作用的改進以及藥物合成心中間體的篩選等。目前，主要有兩個獲得新的先導(dǎo)化合物的途徑。一是廣泛篩選，這種毫無依據(jù)的方法在實際操作上其實是比較有效的。過去半個多世紀以來，由于這個原因，先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)隨機性很強，如從煤焦油中分離出的本份被發(fā)現(xiàn)具有抗菌作用因而被開發(fā)成為一系列諸如薩羅的抗生素；又如對染料中間體的篩選發(fā)現(xiàn)了苯胺以及乙酰苯胺具有解熱鎮(zhèn)痛作用，經(jīng)改造得到了非那西丁和乙酰氨基酚等。近二十年來，計算機預(yù)篩被用于這一過程，大大加快了研究進程。另外，先導(dǎo)化合物的合理設(shè)計近年來也越來越成為這一領(lǐng)域的熱點。所謂合理設(shè)計，是指根據(jù)已知的受體（或受體未知但有一系列配體的構(gòu)效關(guān)系數(shù)據(jù)）進行有針對性的先導(dǎo)化合物設(shè)計，這種方法有別于一般普遍篩選的顯著特點在于目的性強，有利于各種構(gòu)效理論的進一步發(fā)展，因此前途十分廣闊。四、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化

由于發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)化合物可能具有作用強度或特異性不高、藥代動力性質(zhì)不適宜、毒副作用較強或是化學(xué)或代謝上不穩(wěn)定等缺陷，先導(dǎo)化合物一般不能直接成為藥物。因此有必要對先導(dǎo)化合物進行優(yōu)化以確定候選藥物，這是新藥研究的最后一步。簡要地說，先到化合物的優(yōu)化就是基于相似性原理制備一系列化合物，評價其全面的構(gòu)效關(guān)系已對其物理化學(xué)及生物化學(xué)性質(zhì)進行優(yōu)化。優(yōu)化后再進行體內(nèi)外活性評價，循環(huán)反饋，最終獲得優(yōu)良的化合物候選藥物（drugcandidate）五、臨床前及臨床研究臨床試驗臨床前研究向FDA提出研發(fā)中新藥申請Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期

向FDA提出新藥申請FDAⅣ期

所需時間（年）3.51232.5共12

FDA要求的附加的上市后試驗試驗人群

實驗室和動物試驗20～80例健康志愿者100～300例病患志愿者1000～3000例病患試驗者過程審核/批準試驗?zāi)康?/p>

評定藥物安全性和生物活性確定藥物安全性和劑量評估藥物有效性，尋找副作用

驗證藥物有效性，監(jiān)控長期使用的不良反應(yīng)成功率

5000種化合物被評估5種進入臨床試驗1種被批準

新藥開發(fā)階段如下：

臨床前試驗：由制藥公司進行的實驗室和動物研究，以觀察化合物針對目標疾病的生物活性，同時對化合物進行安全性評估。這些試驗大概需要3.5年的時間。

研發(fā)中新藥申請（InvestigationalNewApplication,IND）：在臨床前試驗完成后，公司要向FDA提請一份IND，之后才能開始進行藥物的人體試驗。如果30天內(nèi)FDA沒有發(fā)出不予批準的申明，此IND即為有效。提出的IND需包括以下內(nèi)容：先期的試驗結(jié)果，后續(xù)研究的方式、地點以及研究對象；化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)；在體內(nèi)的作用機制；動物研究中發(fā)現(xiàn)的任何毒副作用以及化合物的生產(chǎn)工藝。另外，IND必須得到制度審核部門（theInstitutionalReviewBoard）的審核和批準。同時，后續(xù)的臨床研究需至少每年向FDA提交一份進展報告并得到準許。

臨床試驗，Ⅰ期：此階段大概需要1年時間，由20～80例正常健康志愿者參加。這些試驗研究了藥物的安全性方面，包括安全劑量范圍。此階段的研究同時確定了藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄、以及藥物的作用持續(xù)時間等項目。

臨床試驗，Ⅱ期：此階段需要約100到300名志愿患者參與進行一些控制研究，以評價藥物的療效。這個階段大約需要2年時間。

臨床研究，Ⅲ期：此階段持續(xù)約3年時間，通常需要診所和醫(yī)院的1000～300名患者參與。醫(yī)師通過對病患的監(jiān)測以確定療效和不良反應(yīng)。新藥申請（NewDrugApplication,NDA）：通過三個階段的臨床試驗，公司將分析所有的試驗數(shù)據(jù)。如果數(shù)據(jù)能夠成功證明藥物的安全性和有效性，公司將向FDA提出新藥申請。新藥申請必須包括公司所掌握的一切相關(guān)科學(xué)信息。典型的新藥申請有10萬頁甚至更多。根據(jù)法律，F(xiàn)DA審核一份NDA的時限應(yīng)該為6個月。但是幾乎所有案例中的新藥申請從首次提交到最終獲得FDA批準的過程都超過了這個時限；在1992年對于新分子實體的新藥申請平均審核時間為29.9個月。

批準：一旦FDA批準了一份新藥申請，此種新藥就可以被醫(yī)師用于處方。公司必須繼續(xù)向FDA提交階段性報告，包括所有的不良反應(yīng)報告和一些質(zhì)量控制記錄。FDA還可能對一些藥物要求做進一步的研究（Ⅳ期），以評價藥物的長期療效。

發(fā)明和研究安全有效的新藥是一個長期、艱難和昂貴的進程。今年，以研究為基礎(chǔ)的制藥公司將在研發(fā)方面投資126億美元，這種投資將每五年翻一倍。

作者：guojunguo

第一：研究人體的生理功能，研究疾病發(fā)病的病例過程，尋找可能有藥效的化合物，做為新藥的候選；

第二：在試管和離體細胞上考察這種化合物的效果，有效的話進入下一步；

第三：動物實驗。需要兩種或多種動物身上做實驗。這里除了考察藥的治療效果的話，還要評估藥的毒性，即多少用量是安全的。有的時候藥有效也有毒，有時藥沒毒但是他的代謝產(chǎn)物有毒。如果在動物實驗證明有效，且毒性小的話，可以進入下一步；第四：人體實驗，分成1，2，3期。

1期人體實驗，短期小規(guī)模，20到100人，主要檢查藥物對人體有無急性毒副作用；2期人體實驗，中期中規(guī)模，100到300人，主要考察新藥是否有療效；3期人體實驗，長期大規(guī)模，1000到3000人，確認安全性和療效，以及用藥量

作者：guojunguo1.觀察人體外在的癥狀，展開各種類比聯(lián)想，猜測人體內(nèi)部變化。

2.從記憶庫中搜尋可以逆轉(zhuǎn)變化方向的物質(zhì)，做為新藥的候選。如寒癥用熱藥

3.直接進行無道德的人體實驗。治好有功，治死是命。

4.只記錄有效個案，無效的一概無視。

5.堅決不修改理論。

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