口服固體制劑車間GMP設計的一般要求

口服固體制劑車間GMP設計的一般要求

1、進入潔凈區(qū)的人和物不能合用一個口。要有原輔料、內包材料倉庫，且互不污染。應有廢料庫，進入潔凈區(qū)的物料和出潔凈區(qū)的成品出入口應分設。2、人、物均要有凈化措施，人：更衣、淋浴、風淋、洗手、消毒等，物：脫外包，外清等經(jīng)緩沖室或傳遞窗進入潔凈區(qū)。

3、空調系統(tǒng)、配電室、除塵間、維修室等輔助設施應布置在一般生產(chǎn)區(qū)。4、在潔凈區(qū)內設置走廊時，應盡量保證此通道直接到達每一個生產(chǎn)崗位、中間站或內包材存放間，不能把其他崗位操作間或存放間作為物料和操作人員進入本崗位的通道。

5、車間的出入口應有防止昆蟲、鳥類、鼠類進入車間的設施。

6、固體制劑車間應設置備料室，并布置在倉庫附近，便于定額定量和稱量管理。7、潔凈區(qū)內應設置與生產(chǎn)規(guī)模相適應的原物料、半成品存放區(qū)，如顆粒中間站，膠囊間和素片中轉站等，減少人為差錯，防止生產(chǎn)中混藥。

8、固體制劑車間，發(fā)塵量大的粉碎、過篩、制粒、干燥、整粒、總混、壓片、填充等崗位，如不能做到全封閉操作，除了設計必要的補塵、除塵裝置外，還應設計操作前室，前室一般相對負壓，避免對鄰室或走道污染。

9、一般生產(chǎn)區(qū)、潔凈區(qū)內均應布置潔具室、存放間，且面積不能太小。10、參觀走廊不僅是人物流通道，還起到消防安全通道的作用，另外，對潔凈區(qū)與外界亦起到緩沖的作用。

11、設置參觀走廊和潔凈走廊時應考慮相應的安全門，且安全門的開啟必須方便。

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固體制劑GMP綜合車間設計實例探討

摘要：從分析固體藥品綜合制劑生產(chǎn)車間的特征入手，結合設計實例進行研究。結論：固體藥品綜合制劑生產(chǎn)車間由于生產(chǎn)過程復雜，必須進行細致的分析和研究，才能使得設計符合GMP。

關鍵詞：固體制劑；綜合生產(chǎn)車間；設計；GMP

硬件建設如廠房、設施等的改造或建設是藥品生產(chǎn)企業(yè)實施GMP的基礎。一般由企業(yè)根據(jù)具體品種的生產(chǎn)工藝提出要求，由設計單位設計圖紙，并征求企業(yè)意見，進行論證后交由企業(yè)實施。而由于設計單位對企業(yè)生產(chǎn)工藝和GMP領悟不深刻，藥品生產(chǎn)企業(yè)對設計過程不了解，很多設計方案雖然好像滿足了GMP，但很多情況和實際生產(chǎn)過程或現(xiàn)場發(fā)生矛盾。不少設計方案，以已有的車間模式為樣本，進行套用修改，不能很好地與具體品種或企業(yè)現(xiàn)場實際相結合，在實際運行過程中，根本不能達到GMP，給企業(yè)GMP改造或建設留下硬傷，這不得不引起人們的高度注意。本文以某一廠家為例，來探討固體制劑綜合車間的GMP設計。1問題的導入

該企業(yè)車間為固體制劑綜合車間，主要生產(chǎn)片劑、膠囊和顆粒3種劑型的產(chǎn)品，且3種劑型為不同成分的產(chǎn)品。由于全為固體制劑，該企業(yè)希望可以通過合并相同工段等方式，降低建設成本。根據(jù)我國1998版GMP，由于該3種劑型所要求的生產(chǎn)潔凈級別相同，都是30萬級，且其前段制顆粒工序即粉碎、過篩、造粒、干燥、總混工序相同，故可集中共用。而后段工序壓片、包衣、膠囊填充不同，需分塊布置。最后包裝工序也有部分相同，也可集中設置。由此可知在同一車間生產(chǎn)3種劑型具有可行性，并且可以通過整合共用工序設備從而提高設備使用率，減少潔凈區(qū)面積，從而節(jié)約建設資金。但主要問題在于如何合理設計，使其在節(jié)約資金的同時，也能夠符合GMP，以保證藥品質量。本文通過分析該固體車間的特點和車間GMP設計的要求，得出設計草案。2固體制劑綜合車間的特征分析2.1前段工序相同

該車間主要生產(chǎn)片劑、膠囊和顆粒3種劑型的產(chǎn)品，這3種屬于最常見的固體劑型，生產(chǎn)使用量大。不論采用何種生產(chǎn)工藝，片劑、膠囊劑、顆粒劑的生產(chǎn)前段制粒工序都大體相同，如混合、制粒、干燥和整粒等，因此將片劑、膠囊劑、顆粒劑生產(chǎn)線布置在同一潔凈區(qū)內，這樣可提高設備使用率，減少潔凈區(qū)面積，從而節(jié)約建設資金。2.2涉及物料種類多

由于該車間主要生產(chǎn)片劑、膠囊和顆粒3種劑型的產(chǎn)品，且3種劑型為不同成分的產(chǎn)品，可知，該車間涉及物料種類多，可以通過設置物料暫存和中轉站，明確人物流分離，加強人員的管理等措施來避免物料混淆。2.3產(chǎn)塵的工序多

固體制劑生產(chǎn)過程中易產(chǎn)生大量的粉塵，如果處理不當會對藥品質量產(chǎn)生很大的影響。發(fā)塵量大的粉碎、過篩、制粒、干燥、整粒、總混、壓片、充填等工段，都需設計必要的捕塵、除塵裝置。并且應該把產(chǎn)生大量粉塵的的前工序區(qū)域聯(lián)立在一起，組成前工序區(qū)域，從而有利于粉塵處理。2.4小批量、多品種

固體制劑綜合車間可生產(chǎn)片劑、膠囊劑、顆粒劑等多種劑型，正因多品種生產(chǎn)，其各劑型的生產(chǎn)空間減小，產(chǎn)量低，所以適合小批量、多品種的產(chǎn)品生產(chǎn)。固體制劑綜合車間不能同時生產(chǎn)多種產(chǎn)品，每種產(chǎn)品所需人員不一，班次不一，所以前段相同工序應分設大小不同的設備隔間以供不同產(chǎn)量的產(chǎn)品生產(chǎn)。多劑型多品種的生產(chǎn)，批與批之間必須嚴格清場，才可保證藥品質量。企業(yè)須重視人員的管理。

3固體制劑綜合車間的設計思路分析

固體綜合制劑車間設計的法規(guī)依據(jù)是1998版GMP及其附錄、《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范》（GB50457201*）和國家關于建筑、消防、環(huán)保、能源等方面的規(guī)范。GMP要求車間的平面布局遵循以下特點：平面布局合理、嚴格劃分區(qū)域、防止交叉污染、方便操作生產(chǎn)［1］。3.1人流物流設計

車間平面布置在滿足工藝生產(chǎn)、GMP、安全、防水等方面的有關標準和規(guī)范條件下應盡可能做到人、物流分開不交叉，工藝路線順暢、物流路線短捷、不返流，不迂回。應堅持進入潔凈區(qū)的操作人員和物料不能合用一個入口，應該分別設置操作人員和物料出入口通道。最好能在相反的方向或位置設置人流、物流入口，如生產(chǎn)廠房的東面安排人流入口，則可以考慮在生產(chǎn)廠房西面安排物流入口；當從同方向設置人流、物流入口時，二者之間應保持相對較遠距離，不得相互影響和妨礙［2］。

從目前國內制藥裝備水平來看，固體制劑生產(chǎn)還不可能全部達到全封閉、全機械化、全管道化輸送，大量運送作業(yè)離不開人的搬運。大量物料、中間體和內包材的搬運、傳遞是人工操作完成的，即人帶著物料走。布局中人流、物流交叉是難免的，然而交叉與交叉污染并非同一概念。即使分開了人流、物流、但人與人、物與物之間依然會發(fā)生交叉污染，所以不用過分強調人流、物流不交叉問題［3］。盡管如此，合理安排人流、物流總是工藝布局中的大事，尤其是對多劑型的綜合生產(chǎn)廠房而言。3.2物料凈化系統(tǒng)設計

物料與載體自身附著塵埃粒子和微生物，物料的運動及轉化過程等都會導致空氣擾動的變化并產(chǎn)生塵埃粒子，所以，進入潔凈室的物料應該凈化。潔凈室需設立獨立的物料凈化用室，一般包含外包裝清潔、脫外包、緩沖氣閘（傳遞窗或緩沖間）等內容。

原輔料和直接接觸藥品的內包材料,相互之間不會產(chǎn)生污染，如果工藝流程上合理，沒有必要設置兩個入口，可以使用一個入口，貯存間根據(jù)產(chǎn)量確定面積。物料凈化程序中，設計時一般采用傳遞窗或者風淋室。由于固體制劑車間的生產(chǎn)能力和原輔料包裝體積都很大，而傳遞窗尺寸不可能太大，起不到應有的作用。建議使用貨淋或緩沖間，其門應是雙門聯(lián)鎖結構，空調送風。

潔凈區(qū)內設計時還應設置在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的容易污染環(huán)境的物料和廢棄物的專用出口，避免對原輔料和內包材造成污染。3.3人員凈化設施設計

據(jù)統(tǒng)計，醫(yī)藥企業(yè)潔凈車間的污染主要為微生物和塵埃粒子，而這些污染主要來源于人員，占35%［4］。因此為了減少人員的污染,進入潔凈室（區(qū)）的人員必須凈化。潔凈室應設立獨立的人員凈化場所，通常情況下，人員凈化場所由雨具存放、換鞋、存外衣、盥洗、穿戴潔凈工作服、氣閘或空氣吹淋室等組成，人員凈化用室的潔凈要求與進入的生產(chǎn)區(qū)域相適應。

該車間只生產(chǎn)固體制劑，只有30萬級的功能區(qū)和一般功能區(qū)兩個等級的區(qū)域，所以可以分設兩個人員更衣室，從而簡化更衣的程序，減少污染。人員凈化程序中前必須經(jīng)過氣閘室或風淋室，經(jīng)風淋時要根據(jù)潔凈區(qū)操作人員人數(shù)考慮是否設旁通門，經(jīng)氣閘室的門要注意雙門聯(lián)鎖，有防止同時打開的措施。

由于操作人員在潔凈區(qū)操作時間較長，工作環(huán)境不是很好，應在人員進入潔凈區(qū)之前的氣閘室內設置飲水機，以方便員工飲水。

潔凈衣的洗滌，我國1998版GMP附錄規(guī)定“10萬級以上區(qū)域的潔凈工作服應在潔凈室(區(qū))內洗滌、干燥、整理,必要時應按要求滅菌”。該廠為30萬級的固體制劑廠，可以將洗衣房設在潔凈區(qū)內，也可以設在非潔凈區(qū)，再將洗滌干燥后的潔凈衣由傳遞窗送入潔凈區(qū)。當在非潔凈區(qū)清洗時，應考慮在層流凈化工作臺中整理、經(jīng)密封后在潔凈工衣間的存放柜中存放。潔凈工作服的存放柜不應采用木質材料，以免生霉長菌或變形，應采用不起塵、不腐蝕、易清洗、耐消毒的材料，如不銹鋼、工程塑料等。3.4生產(chǎn)設備布局設計

生產(chǎn)設備應按工藝流程合理布局，盡量減少往返、迂回，一般可考慮直線形、U型或L型布置。該廠房為固體制劑綜合車間，所涉及物料量較大，故而應圍繞中間站按工藝流程順序布置各生產(chǎn)工序，要求各工序之間聯(lián)系方便，快捷，上下工序相鄰布置。生產(chǎn)區(qū)要有與生產(chǎn)規(guī)模相適應的面積和空間安排生產(chǎn)設備和物料，保證生產(chǎn)操作銜接合理［1］，防止原輔料、中間品、半成品、成品混淆和交叉污染，輔助設施應能在滿足生產(chǎn)需要的同時，不妨礙生產(chǎn)操作。3.5固體制劑相關工序的特殊要求3.5.1備料室

該企業(yè)為多劑型綜合車間，所涉及物料包材種類多，為方便管理，避免混淆，應設置備料室。生產(chǎn)區(qū)用料時由專人登記發(fā)放，確保原輔料領用，減少或避免人員的誤操作所造成的損失。3.5.2稱量室

生產(chǎn)區(qū)中的稱量室應單獨設置，稱量稱宜布置在帶有圍簾的層流罩下或采取局部排風除塵，以防止粉塵外逸造成交叉污染。以往對稱量室單獨設置未重視，常在備料室稱量，易將剩余的原輔料就地存放，易產(chǎn)生交叉污染和混淆。3.5.3除塵及前室

將產(chǎn)塵量大、有噪聲的設備集中在一起，既可集中除塵，又方便了車間的管理。發(fā)塵量大的粉碎、過篩、壓片、充填等崗位，若不能做到全封閉操作，則除了設計必要的捕塵、除塵裝置外，還應設計前室，以避免對鄰室或共用走道產(chǎn)生污染。另外，如配漿、容器清洗等散熱、散濕量大的崗位，除設計排濕裝置處，也可以設計前室，避免由于散濕和散熱量大面積影響相鄰潔凈室的操作和環(huán)境空調參數(shù)。

除塵室內同時設置回風及排風，風量相同，車間內所有排風系統(tǒng)均與相應的送風系統(tǒng)聯(lián)鎖，即排風系統(tǒng)只有在送風系統(tǒng)運行后才能開啟，避免不正確的操作，以保證潔凈區(qū)相對室外正壓。工序產(chǎn)塵時開除塵器，關閉回風；不產(chǎn)塵時開回風，關閉排風。所有控制開關設在操作室內。前室相對潔凈走廊為正壓，相對工作室為正壓。這樣確保潔凈走廊空氣不流經(jīng)工作室，而產(chǎn)塵空氣不流向潔凈走廊，從氣流組織上避免交叉污染。同時可降低室內噪音向外界傳播。房內間排風應采用側下排風方式，排風口要設置在發(fā)塵設備下風向。否則，不僅會使室內存在空氣死區(qū)，而且還會使上風側工藝設備或操作對下風側工藝設備或操作產(chǎn)生污染。除塵器或除塵間應就近布置在發(fā)塵工藝設備周圍。3.5.4膠囊殼儲存

膠囊殼易吸潮，吸潮后易粘連無法使用，應貯存在溫度18～24℃［2］、相對溫度≤65%環(huán)境中，可使用恒溫恒濕機調控。硬膠囊充填相對溫度應控制在45%～50%［2］的范圍內，應設置除濕機，避免因溫度而影響充填，膠囊劑特別易受溫度和濕度的影響，高濕度易使包裝不良的膠囊劑變軟、變粘、膨脹并有利于微生物的滋長，因此成品膠囊劑的貯存也要設置專庫進行除濕貯存。3.5.5排風

鋁塑包裝機工作時產(chǎn)生PVC焦臭味，故應設置排風。排風位于鋁塑包裝熱合位置的上方。3.5.6防爆

包衣采用了大量的有機溶媒，根據(jù)安全要求高效包衣工作室應設計為防爆區(qū)，設門斗防爆。防爆區(qū)采用全部排風，不回風，防爆區(qū)相對潔凈區(qū)公共走廊負壓。

3.5.7輔助間

容器具清洗間、容器具存放間、潔具清洗間、潔具存放間、中間化驗室、模具存放以及上述的除塵間、防爆間要在主要工作間布置合理的條件下，盡量靠近其應用地［6］。這些輔助間與藥品接觸密切，所以其空氣潔凈度應與其使用場所的空氣潔凈度相同。清洗間、存放間的設置應能避免設備、器具的二次污染，可以采用單向流動布置。3.5.8潔凈走廊

潔凈區(qū)內設計的潔凈走廊，應該保證其直接到達每一個生產(chǎn)崗位、中轉物或內包材料存放間。不能把其他崗位操作間或存放間作為物料和操作人員進入本崗位的通道，這樣才能有效地防止因物料運輸和操作人員流動而引起不同品種藥品交叉污染。并盡量減少中間走道，從而避免粉塵通過人、周轉桶等途徑傳播，避免把粉塵帶到其他工段去，控制并避免交叉污染。同時由于固體制劑生產(chǎn)的特殊性及工藝配方和設備不斷改進，應適當加寬潔凈走廊，減少運輸過程中對隔斷的碰撞和設備更換時必須拆除或破壞隔斷。所以說，潔凈走廊不僅僅是人員、物料的通道，而且也是設備更換的通道。4設計結果和對比

經(jīng)過以上特征分析進行設計，得出設計方案（如圖1所示），與企業(yè)準備套用的原設計方案（如圖2所示）進行比對，可以發(fā)現(xiàn)原設計的缺陷如下：(1)兩套物流系統(tǒng)，易混淆，產(chǎn)生污染；(2)可公用區(qū)未合并，建設成本高；(3)功能區(qū)大小劃分未結合實際生產(chǎn)量；(4)兩套系統(tǒng)用一套空調凈化系統(tǒng)設計運行中有問題，達不到凈化要求，也不節(jié)能；(5)除塵、排風等降低物料污染的輔助間未設置；(6)前室、稱量等輔助間未細化設置；(7)潔凈走廊未設置等。經(jīng)過重新設計調整之后，新的設計方案（如圖1所示）有以下優(yōu)點：(1)人流物流：出入口分開，生產(chǎn)流程順暢無迂回，物流走向成反L型，各個功能按區(qū)域劃分清楚，功能塊與功能之間相對獨立，并通過潔凈走廊連接。它從硬件上杜絕人與人、人與物相交叉的概率。

(2)設備：相同工序可使用同一設備（注重清潔驗證和人員管理），以提高設備使用率；按照生產(chǎn)量大小排布設備，減少設備閑置率。

（3）功能間：功能間大小綜合考慮生產(chǎn)量和設備等情況設置，滿足實際生產(chǎn)需要；功能間排布符合工藝流程的要求。

（4）潔凈區(qū)：一般控制區(qū)與潔凈區(qū)分開，且潔凈要求高的工段區(qū)域，如膠囊填充、片劑壓片都靠近空調凈化系統(tǒng)；因為相同工段合并，布局結構緊湊，減少潔凈區(qū)面積。

（5）成本：從提高設備使用率和減少潔凈區(qū)面積兩方面降低成本，滿足企業(yè)的要求。

（6）質量：人物流分開，減少物料混淆污染，增加除塵捕塵間等措施，使得生產(chǎn)車間整體上更符合GMP要求，更能保證藥品的質量。5結語

針對企業(yè)的具體情況，在同一潔凈區(qū)布置片劑、膠囊劑、顆粒劑3條生產(chǎn)線，在平面布置時盡可能按生產(chǎn)工段分塊布置，如將造粒工段（混合制粒、干燥和整�？偦欤�、膠囊工段（膠囊充填、拋光選囊）、片劑工段（壓片、包衣）和內包裝等各自相對集中布置，這樣可減少各工段的相互干擾，也有利于空調凈化系統(tǒng)合理布置。同時功能區(qū)的劃分與企業(yè)的實際生產(chǎn)量和預留量相符，這樣既符合GMP，保證藥品質量，又可滿足企業(yè)節(jié)約資金、謀求發(fā)展的要求。

這不是一個特例，我們在設計符合GMP要求的廠房和設施時，都應該綜合考慮企業(yè)自身情況、GMP以及其他的法律法規(guī)要求，而不是照搬照抄，這樣才能夠真正設計出既達到GMP，又符合企業(yè)期望的方案。

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