小容量注射車間實(shí)習(xí)小結(jié)

小容量注射車間實(shí)習(xí)小結(jié)

一、小容量注射車間

小容量注射劑生產(chǎn)工藝過程包括原輔料的準(zhǔn)備、安瓿處理、配液過濾、灌裝封口、滅菌撿漏、質(zhì)量檢查、印字包裝等工序，其一般生產(chǎn)區(qū)以及潔凈區(qū)劃分如圖1。

下面對(duì)小容量車間的重要工藝進(jìn)行闡述：1、制水車間

主要包括三個(gè)部分原水預(yù)處理、反滲透過程、多級(jí)蒸餾過程。1．1原水預(yù)處理

進(jìn)入制藥廠的自來水稱為原水。原水中一般含有懸浮物、微生物、膠體、溶解氣體、多種有機(jī)化合物、無機(jī)化合物及其他雜質(zhì)。圖2制水車間工藝流程

進(jìn)行預(yù)處理的方法通常有兩種，即凝聚沉降法和機(jī)械過濾法。海王采用的是機(jī)械過濾器進(jìn)行過濾。

（1）機(jī)械過濾器：通常由鋼制襯膠或不銹鋼材質(zhì)做外殼，內(nèi)部分兩層，上層填料為無煙煤或錳砂，下層填料為精制石英砂。設(shè)備底部采用為多孔板新型水帽排水結(jié)構(gòu)，設(shè)備效率高、出水量大。它的主要作用是過濾掉飲用水中的部分泥沙、石等大顆粒的物質(zhì)。（2）活性碳過濾器

活性碳是一種非極性強(qiáng)力吸附劑,在水中能將絕大多數(shù)有機(jī)化合物和重金屬離子吸附，對(duì)水中氯離子的吸附可達(dá)99%以上。海王在水處理過程中，采用活性碳柱，其內(nèi)裝填有大小為的活性碳顆粒。其操作過程有預(yù)處理、正常運(yùn)行、反洗、更換活性碳的步驟。在預(yù)處理階段常采取清水浸泡、鹽酸和氫氧化鈉交替處理，最后用水沖洗至中性等操作措施。當(dāng)活性碳工作一段時(shí)間后，由于截留了大量的懸浮物，使其進(jìn)出水壓差增大，當(dāng)壓差達(dá)到時(shí)，必須用水反沖洗，反沖洗時(shí)須密切注意排出水中不得有大量顆�；钚蕴汲霈F(xiàn),否則應(yīng)立即關(guān)小輸氣閥門。

經(jīng)過反洗后的活性碳柱即可投入生產(chǎn)運(yùn)行，操作方法是先關(guān)閉發(fā)洗閥，再打開進(jìn)水閥、下排閥然后關(guān)閉上排閥，待出水水質(zhì)合格后，打開出水閥、關(guān)閉下排閥，即進(jìn)入正式運(yùn)行產(chǎn)水。

活性碳在水中主要吸附的是余氯和有機(jī)化合物，也可吸附部分重金屬離子，當(dāng)運(yùn)行一段時(shí)間后（一般設(shè)計(jì)為6個(gè)月），活性碳吸附容量已達(dá)到飽和，此時(shí)應(yīng)立即更換活性碳，操作方法是打開上部人孔和下部手孔，放出原來的活性碳，裝入新的活性碳。（3）精密過濾器的主要作用進(jìn)一步過濾掉水中所含的較小的微粒，其較機(jī)械過濾器的過濾介質(zhì)較密。進(jìn)一步純化水的作用。1．2反滲透過程（制備純化水）：

這一部分也是制備純化水的關(guān)鍵過程，主要利用了反滲透膜只能通過水分子而不能透過溶質(zhì)的選擇透過性，可將原水中的懸浮物、有機(jī)物、膠體、細(xì)菌、病毒、鹽類和離子化狀態(tài)的其他物質(zhì)等除去。海王采用的反滲透裝置是中空纖維式反滲透裝置。該裝置所使用的反滲透膜為尼龍做成的型空心纖維管，其外徑是，內(nèi)徑為，許多根這種型空心纖維管集中裝在圓形耐壓容器中，用還氧樹脂管板將兩管口固定，即構(gòu)成一支中空纖維反滲透裝置組件。在中空纖維反滲透裝置中，含鹽原水從殼層流動(dòng)，純水透過管壁滲透到管層流動(dòng)，通過管板從一端引出。中空纖維反滲透裝置大大提高了單位體積內(nèi)膜的有效面積，從而提高了單位體積產(chǎn)水量，1．3多級(jí)蒸餾過程（制備注射用水）：圖3多級(jí)蒸餾工藝流程多效餾水器是有多個(gè)單效蒸餾水器組合而成，海王是五效，

它是由五個(gè)單效蒸餾水器組合而成，其加料方式為五效并流加料，每一效中都設(shè)置有隔沫器以除去二次蒸汽中夾帶的液沫。

如圖所示，五效蒸餾水器的工作過程是從純化水預(yù)熱開始。純化水在蒸餾水蒸汽冷凝器中獲得熱量被預(yù)熱，經(jīng)預(yù)熱器進(jìn)一步預(yù)熱后在第一效被生蒸汽加熱至130℃而沸騰汽化成二次蒸汽，所產(chǎn)生的二次蒸汽進(jìn)入第二效進(jìn)行熱交換后再次進(jìn)入第三效進(jìn)行熱交換。第一效中剩余的水流向第二效被加熱至120℃沸騰汽化，所產(chǎn)生的二次蒸汽與第二效來的加熱蒸汽一起進(jìn)入第三效進(jìn)行熱交換，隨后進(jìn)入冷凝器冷凝成蒸餾水。第二效中剩余的水流向第三效被加熱至110℃沸騰汽化，所產(chǎn)生的二次蒸汽直接進(jìn)入冷凝器冷凝成蒸餾水。第三效蒸餾后所剩余的水含鹽濃度高而被棄去。成品蒸餾水被貯存在蒸餾水貯存罐中。

汽液分離器主要是用來分離生蒸汽中夾帶的液滴，提高生蒸汽的傳熱效果。

在多效蒸餾流程中，充分地利用了熱源，將水蒸氣的冷凝和純化水的預(yù)熱有機(jī)結(jié)合起來達(dá)到了熱量的綜合利用目的，節(jié)約了能源消耗成本，經(jīng)濟(jì)指標(biāo)較好。

由于注射用水純度極高，性質(zhì)不穩(wěn)定，很容易染菌，為了避免水質(zhì)下降，生產(chǎn)出的蒸餾水不能停滯，要保持流動(dòng)狀態(tài)。因此，在制水工藝流程貯水罐中的蒸餾水不能長(zhǎng)期停留，一般規(guī)定再24小時(shí)為一周期，否則需要回流到蒸餾器中重新蒸餾。同時(shí)，在貯存罐內(nèi)的蒸餾水需要保溫在℃以上才能避免再次染菌。另外，制水生產(chǎn)用的蒸餾水器必須是由惰性無陰陽離子溶出的不銹鋼材料制作成的，一般采用型不銹鋼材料制成的蒸餾水器可滿足質(zhì)量要求。2、空調(diào)機(jī)房

圖4空調(diào)機(jī)房工藝流程3、安瓿清洗3．1安瓿的粗洗

采用超聲波安瓿洗瓶機(jī)，用它作為安瓿的粗洗，效率喲機(jī)效果均很理想，是安瓿洗瓶機(jī)的換代產(chǎn)品。

工作原理：在超聲波震蕩的作用下，水與物體的接觸表面將產(chǎn)生空化現(xiàn)象。所謂空化是在聲波的作用下，液體中產(chǎn)生微氣泡，小氣泡在超聲波的作用下逐漸長(zhǎng)大，當(dāng)尺寸適當(dāng)時(shí)產(chǎn)生共振而閉合。在小泡小時(shí)時(shí)自中心向外產(chǎn)生微駐波，隨之產(chǎn)生高壓、高溫，小泡漲大時(shí)會(huì)產(chǎn)生摩擦生電、發(fā)光現(xiàn)象，氣泡附近的微沖流增強(qiáng)了流體攪拌以及沖刷作用，超聲波的洗滌效果是其他清洗方法不能比擬的，當(dāng)將安瓿浸沒在超聲波清洗槽中，它不僅能保證外壁潔凈，也可以保證安瓿內(nèi)部無塵、無菌，而達(dá)到潔凈指標(biāo)。3．2安瓿的精洗：

采用甩水洗滌法將安瓿經(jīng)過沖淋機(jī)罐滿濾凈的水，在用甩水機(jī)甩出，一般重復(fù)三次就可以達(dá)到清洗的目的，此法洗滌安瓿潔凈度一般可以達(dá)到要求，生產(chǎn)效率高、勞動(dòng)強(qiáng)低，但是洗滌的質(zhì)量不高，一般也就適于5ML以下的安瓿。整個(gè)清洗過程可概括為如下：圖5安瓿清洗過程4、安瓿干燥滅菌

安瓿經(jīng)過淋洗只能除掉稍大的菌體、塵埃以及雜質(zhì)粒子，還需要經(jīng)過干燥滅菌去除生物粒子的活性海王采用的工藝是將洗靜的安瓿放置與350-450度溫度下，保溫6-8MIN，就能達(dá)到殺滅細(xì)菌和熱原的目的，采用遠(yuǎn)紅外滅菌隧道烘箱，

工作原理：紅外線是波長(zhǎng)大于5.6微米的紅外線，它是以電磁波的形式直接輻射到被加熱的物體上，不需要其他介質(zhì)的傳遞，所以加熱快，熱損少，能迅速實(shí)現(xiàn)干燥滅菌。隧道式遠(yuǎn)紅外烘箱是由遠(yuǎn)紅外發(fā)生器、傳送帶和保溫排氣罩組成。

瓶口朝上的盤裝安瓿有隧道的一端用鏈條傳送帶送到烘箱。隧道加熱分為預(yù)熱段、中間段、降溫段，預(yù)熱段內(nèi)安瓿油室溫升至100度左右，大部分水分在這里蒸發(fā)；中間段為高溫干燥滅菌，溫度打300-450度，參與水分進(jìn)一步蒸干，細(xì)菌以及熱原被殺滅；降溫區(qū)是由高溫降至100度左右，而后安瓿離開隧道。

為保證箱內(nèi)的早速率不降低，在隧道頂部設(shè)有強(qiáng)制排風(fēng)系統(tǒng)，即使將濕熱空氣排出；隧道上方的罩殼上部應(yīng)該保持5-20兆帕的負(fù)壓，以保證遠(yuǎn)紅外發(fā)生器的穩(wěn)定燃燒。隧道式遠(yuǎn)紅外烘箱的結(jié)構(gòu)如下圖：

烘箱材質(zhì)介紹：均采用1Crl8Ni9Ti或進(jìn)口SUS304不銹鋼板制成，輸送帶采用不銹鋼鏈條或不銹鋼網(wǎng)帶，傳動(dòng)速度采用無級(jí)調(diào)速。烘箱加熱元件采用遠(yuǎn)紅外石英加熱管或按用戶要求采用鍍金石英管，圖6隧道式遠(yuǎn)紅外烘箱的結(jié)構(gòu)

安裝在烘箱頂端，并設(shè)有起調(diào)節(jié)作用的反射機(jī)構(gòu)，提高了熱效率。烘箱配有電器控制柜，溫度數(shù)字顯示自動(dòng)控制可將溫度控制在任一恒溫狀態(tài)。出口處可采用100度及潔凈垂直層流的凈化空氣對(duì)物料進(jìn)行冷卻，使物料處于嚴(yán)格無菌無塵狀態(tài)。烘箱保溫層內(nèi)采用超細(xì)玻璃棉或硅酸鋁作為保溫材料，保溫性能良好。5、配藥工藝圖7配藥工藝流程

在進(jìn)行液體制劑生產(chǎn)時(shí)，先要將主藥、輔藥和其他添加劑在配液罐中溶解配制成溶液，然后再用罐封機(jī)進(jìn)行分裝。制藥生產(chǎn)用的配液罐是用耐酸、堿和電化學(xué)腐蝕的不銹鋼材料制成，主要部件有缸體、攪拌器，配藥罐設(shè)計(jì)有夾套，夾套外填充保溫材料，夾套內(nèi)可通蒸汽或冷卻水進(jìn)行恒溫控制，罐頂裝設(shè)人孔、進(jìn)料口、回流口、消毒口、清洗口，并裝設(shè)空氣呼吸器，底部裝有出料口、液位探頭、側(cè)面裝設(shè)溫度計(jì)接口。

配制方法有濃配法和稀配法兩種。將原料加入所需的溶劑中，一次性配制成規(guī)定濃度的溶液，此法叫稀配法；先將原料藥加入部分溶劑中配制成濃溶液，經(jīng)加熱、過濾、冷藏、除沉淀后，再稀釋成所需溶液濃度的過程叫濃配法，又叫熱處理冷藏法。稀配法采用稀配罐，濃配法采用濃配罐。上面工藝是采用濃配法，另外，海王也有一個(gè)是稀配車間，這里尚未畫出，兩者主要的區(qū)別在于：濃配的少了里面的配藥罐進(jìn)行配藥，直接一次性的配完后就將藥液送入罐封車間進(jìn)行罐封。6、灌封

安瓿灌封機(jī)是注射劑生產(chǎn)所用的關(guān)鍵設(shè)備，根據(jù)每次灌封的安瓿數(shù)可分為雙針灌封機(jī)、四針灌封機(jī)、六針灌封機(jī)，海王采用的是六針灌封機(jī)，罐封分為三個(gè)罐封間，拉絲安瓿灌封機(jī)根據(jù)每次灌裝液體體積的數(shù)量可分為1～2、5～10等幾種機(jī)型。海王的罐封車間也是根據(jù)灌裝液體體積分別為：?jiǎn)螜C(jī)生產(chǎn)線1（1～2）、抗腫瘤藥物生產(chǎn)線以及單機(jī)生產(chǎn)線2（5～10），拉絲安瓿灌封機(jī)的主要部件有送瓶機(jī)構(gòu)、灌裝機(jī)構(gòu)、及封口機(jī)構(gòu)。現(xiàn)分別介紹如下：①安瓿送瓶機(jī)構(gòu)

安瓿送瓶機(jī)構(gòu)的主要部件是固定齒板和移動(dòng)齒板。

其工作過程是：梅花盤由鏈條帶動(dòng)，每旋轉(zhuǎn)1/3周即可將2支安瓿推至固定齒板上，固定齒板由上下兩條組成，每條齒板的上端均設(shè)有三角形槽，安瓿與水平線成45°夾角以上下端放置在三角形槽中。移瓶齒板由上下兩條齒形板構(gòu)成，其齒間距與固定齒板相同，其齒形為橢圓形。移瓶齒板通過連桿與偏心軸相連，在偏心軸帶動(dòng)移瓶齒板向上運(yùn)動(dòng)的過程中，將安瓿從固定齒板上托起，然后超過固定齒板三角形槽的齒頂，接著偏心軸帶動(dòng)移瓶齒板前移2格，將安瓿重新放入固定齒板中并空程返回。因此，偏心軸轉(zhuǎn)動(dòng)一周，固定齒板上的安瓿將向前移動(dòng)2格，隨著偏心軸的轉(zhuǎn)動(dòng)，安瓿將不斷前移，并依次通過灌注區(qū)和封口區(qū)，完成灌封過程。在偏心軸的一個(gè)轉(zhuǎn)動(dòng)周期內(nèi)，前1/3個(gè)周期用來使移瓶齒板完成托瓶、移瓶和放瓶動(dòng)作，在后2/3個(gè)周期內(nèi)，安瓿在固定齒板上滯留不動(dòng)，以便完成灌注、充氮和封口等操作。通過瓶斗前的舌板，在移動(dòng)齒板推動(dòng)的慣性力作用下，安瓿轉(zhuǎn)動(dòng)40°，并成豎直狀態(tài)進(jìn)入瓶斗。②灌裝機(jī)構(gòu)

灌裝機(jī)構(gòu)主要由凸輪杠桿裝置、吸液灌液裝置和缺瓶止瓶裝置組成。

待灌裝藥液儲(chǔ)存于貯液瓶中，當(dāng)壓桿順時(shí)針擺動(dòng)時(shí)，壓簧使針筒芯向上運(yùn)動(dòng)，針筒的下部產(chǎn)生了真空，藥液被吸入針筒。當(dāng)壓桿逆時(shí)針擺動(dòng)而使針筒向下運(yùn)動(dòng)時(shí)，藥液經(jīng)管路及伸入安瓿內(nèi)的針頭注入安瓿，完成藥液灌裝操作。

為提高制劑穩(wěn)定性，常在給安瓿灌裝藥液后再充入氮?dú)饣蚱渌�惰性氣體。充氣針頭與灌裝藥液針頭并列安裝于同一針頭托架上，灌裝完藥液后立即充入氮?dú)狻?/p>

當(dāng)灌裝液體的工位缺安瓿瓶時(shí)，拉簧將擺桿下拉，并使擺桿觸頭與行程開關(guān)觸頭接觸，行程開關(guān)閉合，電磁閥開始動(dòng)作，把伸入頂桿座的部分拉出，導(dǎo)致頂桿頂不了壓桿，從而不能使壓桿動(dòng)作，達(dá)到停止灌裝的目的。③封口機(jī)構(gòu)

封口機(jī)構(gòu)由壓瓶裝置、加熱裝置和拉絲裝置組成。壓瓶裝置主要由壓瓶滾輪、拉簧、擺桿、壓瓶凸輪和蝸輪蝸桿箱等部件構(gòu)成。壓瓶滾輪的作用是防止拉絲鉗拉安瓿頸時(shí)發(fā)生移動(dòng)。加熱裝置的主要部件是燃?xì)鈬娮欤�所用燃�(xì)庖话闶敲簹�、氧氣和壓縮空氣組成的混合物，其氧化焰溫度可達(dá)1400℃左右。

拉絲裝置主要由鉗座、拉絲鉗、氣閥和凸輪等部件組成。鉗座上設(shè)計(jì)有導(dǎo)軌。拉絲鉗可上下移動(dòng)。通過凸輪和氣閥，可控制進(jìn)入拉絲鉗管路的壓縮空氣流量，從而可控制鉗口的張合。

當(dāng)灌注了藥液的安瓿瓶被移至封口共位時(shí)，壓瓶凸輪及擺桿連動(dòng)壓瓶滾輪將安瓿壓住，由于蝸輪蝸桿箱的轉(zhuǎn)動(dòng)帶動(dòng)滾輪旋轉(zhuǎn)，使安瓿在固定位置自轉(zhuǎn)，噴嘴噴出的高溫火焰對(duì)其瓶頸均勻加熱直至熔融，此時(shí)，拉絲鉗沿導(dǎo)軌下移，鉗住安瓿頭部并上移，把熔融了的瓶口玻璃拉成絲頭，使安瓿封口。在拉絲鉗上移到一定位置時(shí)，鉗口再次啟閉兩次，拉斷并甩掉玻璃絲頭，完成封口操作。已封口的安瓿由壓瓶凸輪和擺桿拉開壓瓶滾輪，被移動(dòng)齒板送出。7、安瓿撿漏滅菌柜

由耐高壓合金材料制造、具有夾套的柜式結(jié)構(gòu)，柜內(nèi)設(shè)置有鋼軌，可安放載物格車，格車從上到下有若干層由活動(dòng)鐵絲網(wǎng)構(gòu)成的格架，格架上可防止輸液瓶或其他待滅菌的物品。每個(gè)臥式熱壓滅菌柜都配置有搬運(yùn)車，格車可推至搬運(yùn)車上送到裝卸物品的地點(diǎn)。滅菌柜頂部裝有夾套蒸汽壓力表和柜內(nèi)蒸汽壓力表指示操作壓力大小，其上所安裝的溫度計(jì)可指示柜內(nèi)操作溫度。滅菌柜上部安裝有安全閥，在其側(cè)壁安裝有蒸汽閥門、排氣閥以及防水閥等。滅菌柜前后各設(shè)置有一扇圓門，打開圓門可將格車推至柜內(nèi)，或從柜內(nèi)推出至搬運(yùn)車上。滅菌柜的操作步驟如下：

首先檢查壓力表、溫度計(jì)是否靈敏，各種閥門是夠正常，排氣排水管路是否暢通，如有鼓掌必須及時(shí)修理或更換，否則會(huì)造成安全事故的發(fā)生。

其次將待滅菌物品放置在格車上推至搬運(yùn)車，并推入滅菌柜內(nèi)，待安放好格車后關(guān)閉柜門，打開蒸汽閥，同時(shí)也打開排氣閥，預(yù)熱后，排凈空氣。當(dāng)柜下部溫度達(dá)到℃時(shí)，立即關(guān)閉排氣閥。待柜內(nèi)溫度上升并超過規(guī)定溫度℃時(shí)，調(diào)節(jié)進(jìn)氣閥，維持柜內(nèi)的溫度在指定的范圍。

再次，從全部物品達(dá)到規(guī)定的溫度時(shí)開始計(jì)時(shí)，到達(dá)滅菌時(shí)間后，關(guān)閉進(jìn)氣閥，逐漸打開排氣閥，約后柜內(nèi)表壓下降至零，到無余氣排出時(shí)可稍稍打開柜門，讓柜內(nèi)物品降溫后再把柜門全部打開，將格車推至搬運(yùn)車上運(yùn)送到卸無品的地點(diǎn)。圖8安瓿撿漏滅菌柜結(jié)構(gòu)示意圖8、燈檢

注射劑的澄明度檢查是注射劑的重要控制標(biāo)準(zhǔn)之一，其目的是為了控制注射液中的微粒污染。注射液中的微粒一般有:纖維、玻璃屑、炭黑、橡皮屑、紙屑、細(xì)菌、真菌及結(jié)晶體等。眾所周知，微粒異物對(duì)人體可造成嚴(yán)重危害，因此，在注射劑的生產(chǎn)過程中澄明度檢查是必須逐支進(jìn)行的100%檢查項(xiàng)目。9、注射劑的外包裝簡(jiǎn)介

燈檢、熱原、PH等檢驗(yàn)合格的安瓿還需要在瓶上印刷藥品名稱、含量、批號(hào)、有效期以及商標(biāo)等標(biāo)記。并將印字后的安瓿每10支裝入貼有明確標(biāo)簽的紙盒里，海王的外包裝主要是先用人工開盒，然后使用印字機(jī)進(jìn)行印字，最后也使用人工進(jìn)行裝盒。最后采用熱收縮機(jī)進(jìn)行包扎。

10、潔凈區(qū)平面布置圖

小容量注射劑的潔凈區(qū)間的潔凈級(jí)別是一萬級(jí)，起潔凈區(qū)間有分為一般藥物的潔凈區(qū)間和腫瘤藥物的潔凈區(qū)間，腫瘤藥物的潔凈區(qū)間在一般藥物的基礎(chǔ)上多了一次的更鞋以及更衣的過程。圖9潔凈區(qū)車間布置圖

1：質(zhì)量管理員室2：工具間23：?jiǎn)螜C(jī)生產(chǎn)線4：罐封5：配藥（4）

6：更鞋7：更衣8：緩沖9：稱量10：調(diào)碳前室11：調(diào)碳12：工具間（4）13：潔具間（4）14：安瓿干燥15：精洗瓶16：稱量室17：備料18：調(diào)碳19：調(diào)碳前室20：工具間（1）21：配藥室（1）22：稱量室（2）23：稱量室（1）24：配藥室（2）25：工具間（3）26：配藥室（3）27：?jiǎn)螜C(jī)生產(chǎn)線210、員工出入一般區(qū)、潔凈區(qū)操作程序小容量車間區(qū)間分布主要是一萬級(jí)與一般區(qū)的分別，以下是員工進(jìn)出一般區(qū)以及潔凈區(qū)間的操作流程圖：圖10員工出入一般區(qū)、潔凈區(qū)操作程序2、其它車間的簡(jiǎn)介在做好小容量車間的生產(chǎn)工藝以及平面布置圖的基礎(chǔ)上，我花了一天半的時(shí)間進(jìn)行對(duì)其他車間的參觀。2．1大輸液生產(chǎn)潔凈區(qū)域劃分及工藝流程圖11大輸液生產(chǎn)潔凈區(qū)域劃分及工藝流程同小容量注射液工藝流程相似，大輸液生產(chǎn)工藝流程包含了溶液配制和包裝圖12大輸液瓶洗瓶的流程圖兩條生產(chǎn)線。具體的流程如下圖11，罐裝以及大輸液瓶洗瓶?jī)蓚�(gè)流程有所不同。洗瓶的流程如圖13，灌裝就是將合格藥液裝入已洗干凈了的大輸液瓶中。對(duì)進(jìn)行灌裝操作的設(shè)備要求是，第一計(jì)量要準(zhǔn)確，第二不能有雜物混入，需加終端過濾器，第三要有惰性氣體充填裝置。2.2中藥制劑丸劑生產(chǎn)潔凈區(qū)域劃分及工藝流程方框圖圖13丸劑、硬膠囊制劑生產(chǎn)潔凈區(qū)域劃分及工藝流程方框圖2.3中藥提取生產(chǎn)潔凈區(qū)域劃分和工藝流程：圖14中藥提取生產(chǎn)潔凈區(qū)域劃分和工藝流程3、對(duì)海王生產(chǎn)工藝的存在問題的建議：3.1、燈檢的改進(jìn)海王采用的是傳統(tǒng)的澄明度檢查人工燈檢法，其主要的方法是在黑色背景下，以日光為光源，完全依靠手工及肉眼逐支進(jìn)行檢查。這種方法存在以下的不足：在普通20W的日光燈條件下往往靠經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行判斷，這樣經(jīng)常出現(xiàn)漏檢誤檢情況，提高澄明度檢查的準(zhǔn)確度存在一定困難，而且耗時(shí)耗力。為提高生產(chǎn)效率，我建議采用上海勝華氣霧機(jī)械有限公司研制生產(chǎn)的TJ-A型自動(dòng)燈檢機(jī)，配備有特殊鹵素光源，并由光纖傳導(dǎo)形成立體光幕，加之輔以低倍放大鏡，使異物更易識(shí)別并大大提高了檢測(cè)準(zhǔn)確度，降低了勞動(dòng)強(qiáng)度。采用TJ-A型燈檢機(jī)具有如下的優(yōu)勢(shì)：首先大大降低了勞動(dòng)強(qiáng)度，提高了檢測(cè)效率及一次燈檢合格率，其次，配備的特殊光學(xué)系統(tǒng)導(dǎo)致較高的識(shí)別準(zhǔn)確度，最后，它還有適用范圍廣的特點(diǎn)。海王作為一家知名的制藥企業(yè)，燈檢在生產(chǎn)中是一倒非常重要的工序。海王本身資金方面有能力購(gòu)買，而且未來發(fā)展的趨勢(shì)勢(shì)必會(huì)取代人工燈檢，因此我認(rèn)為海王應(yīng)該趁早進(jìn)行這項(xiàng)改革。表1傳統(tǒng)澄明度檢查方法與TJ-A型燈檢機(jī)的差異項(xiàng)目傳統(tǒng)澄明度檢查方法(手工)TJ-A型燈檢機(jī)勞動(dòng)強(qiáng)度單班每位燈檢工手臂抬舉可達(dá)幾千次自動(dòng)排列成行自轉(zhuǎn)前進(jìn)，僅在剔廢時(shí)用手指點(diǎn)一下檢測(cè)效率10名燈檢工共需70小時(shí)光源普通20W日光燈I-2名燈檢工;7.5小時(shí);效率提高近10倍特殊的鹵素光源，并以光纖傳導(dǎo)形成立體光幕異物通過“丁達(dá)爾效應(yīng)”被加強(qiáng)反差，輔以光學(xué)放大鏡使異物識(shí)別更容易使用范圍僅依靠肉眼，以經(jīng)驗(yàn)判斷適用范圍僅局限于藥液中異物檢查其他適用于水針、粉針、溶液劑等異物檢查，還可檢查容器、瓶蓋裂紋等廢品人工收集;每支藥品均被人手觸摸廢品識(shí)別后系統(tǒng)自動(dòng)篩選及收集;合格品自動(dòng)收集，整個(gè)過程不需觸摸3.2、安瓿灌封機(jī)使用的燃料改進(jìn)海王安瓿灌封機(jī)使用燃?xì)馊紵�火焰封口。燃�(xì)馊紵龝r(shí)有時(shí)需反復(fù)調(diào)節(jié)火焰,易造成安瓿焦頭或結(jié)炭,而且燃?xì)馊紵龝r(shí)還會(huì)產(chǎn)生微粒、散發(fā)異味,安全性也很差。近年,經(jīng)查文獻(xiàn)得知：采用氫氧發(fā)生器替代燃?xì)夂脱鯕?基本能克服上述現(xiàn)象。但應(yīng)注意:一臺(tái)氫氧發(fā)生器只能供一臺(tái)灌封機(jī)使用。3.3、人員凈化流程改進(jìn)人是生產(chǎn)環(huán)境的主污染源之一,因此,控制進(jìn)入潔凈區(qū)的人數(shù),減少生產(chǎn)區(qū)人員的運(yùn)動(dòng)頻率是防止污染的重要措施。人員的凈化用室,應(yīng)包括雨具存放、換鞋、管理、存外衣、更潔凈工作服等用房,此外,根據(jù)需要設(shè)置盥洗室、淋浴室、廁所、休息室等生活用室以及氣閘室、空氣吹淋室、工作服洗滌、干燥、整理等用室、其生活用室的占有面積一般按潔凈壓人數(shù)、平均2-4m2計(jì)算。海王的凈化流程缺少盥洗室、淋浴室、廁所、休息室等生活用室以及氣閘室、空氣吹淋室，增加這些用室將會(huì)使得人員帶來的污染指數(shù)大大減少。v

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北京化工大學(xué)

（生產(chǎn)實(shí)習(xí)報(bào)告）

學(xué)院：生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院班級(jí)：制藥0901姓名：朱龍德學(xué)號(hào)：201*8201*

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目錄

藥品簡(jiǎn)介----------------------------------------3

工藝概述----------------------------------------5

物料衡算----------------------------------------7

人員安排----------------------------------------8

操作規(guī)程----------------------------------------9

車間設(shè)計(jì)圖-------------------------------------12

實(shí)習(xí)心得---------------------------------------12

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一、藥品簡(jiǎn)介：

【通用名稱】利巴韋林注射液【英文名稱】RibavirinInjection【成份】本品主要成份為：利巴韋林【性狀】本品為無色的澄明液體。【作用類別】

【藥理毒理】1.藥理廣譜抗病毒藥。體外具有抑制呼吸道合胞病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多種病毒生長(zhǎng)的作用，其機(jī)制不全清楚。本品并不改變病毒吸附、侵入和脫殼，也不誘導(dǎo)干擾素的產(chǎn)生。藥物進(jìn)入被病毒感染的細(xì)胞后迅速磷酸化，其產(chǎn)物作為病毒合成酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，抑制肌苷單磷酸脫氫酶、流感病毒RNA多聚酶和mRNA鳥苷轉(zhuǎn)移酶，從而引起細(xì)胞內(nèi)鳥苷三磷酸的減少，損害病毒RNA和蛋白合成，使病毒的復(fù)制與傳播受抑。對(duì)呼吸道合胞病毒也可能具免疫作用及中和抗體作用。2.毒理動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)本品可誘發(fā)乳房、胰腺、垂體和腎上腺良性腫瘤，但對(duì)人體的致癌性并未肯定。藥物對(duì)倉鼠等動(dòng)物可引起頭顱、腭、眼、頜、骨骼和胃腸道的畸形，子代成活減少，但靈長(zhǎng)類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)并未發(fā)現(xiàn)藥物對(duì)胎仔的影響。給予小鼠、大鼠和猴口服利巴韋林，劑量分別為30、36和120mg/kg或持續(xù)4周以上（相當(dāng)于人用劑量：給予體重為5kg的兒童4.8、12.3和111.4mg/kg，或者體重為60kg成人2.5、5.1和40mg/kg），出現(xiàn)心臟損傷�！舅幋鷦�(dòng)力學(xué)】靜脈滴注本品0.8g，5分鐘后血漿濃度為17.8±5.5μM，30分鐘后血漿濃度為42.3±10.4μM。進(jìn)入體內(nèi)迅速分布到身體各部分，并可通過血-腦脊液屏障。藥物在呼吸道分泌物中的濃度大多高于血藥濃度。藥物能進(jìn)入紅細(xì)胞內(nèi)，且蓄積量大。長(zhǎng)期用藥后腦脊液內(nèi)藥物濃度可達(dá)同時(shí)期血藥濃度的67%。本品可透過胎盤，也能進(jìn)入乳汁。與血漿蛋白幾乎不結(jié)合。在肝內(nèi)代謝。血消除半衰期（t1/2β）約為0.5～2小時(shí)。主要經(jīng)腎排泄，48小時(shí)內(nèi)從尿液中可檢出16.7%±10.3%的藥物以原形排出，6.2%±1.7%的藥物以代謝物排泄。藥物在紅細(xì)胞內(nèi)可蓄積數(shù)周。

【適應(yīng)癥】抗病毒藥。用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎與支氣管炎�！居梅ê陀昧俊坑寐然�鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋成每1ml含1mg的溶液后靜脈緩慢滴注。成人一次0.5g，一日2次，小兒按體重一日10～15mg/kg，分2次給藥。每次滴注20分鐘以上，療程3～7日。

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【不良反應(yīng)】常見的不良反應(yīng)有貧血、乏力等，停藥后即消失。較少見的不良反應(yīng)有疲倦、頭痛、失眠、食欲減退、惡心、嘔吐等，并可致紅細(xì)胞、白細(xì)胞及血紅蛋白下降。

【禁忌】對(duì)本品過敏者、孕婦禁用。

【注意事項(xiàng)】1．有嚴(yán)重貧血、肝功能異常者慎用。2.對(duì)診斷的干擾：口服本品后引起血膽紅素增高者可高達(dá)25%。大劑量可引起血紅蛋白下降。3.盡早用藥。呼吸道合胞病毒性肺炎病初3日內(nèi)給藥一般有效。本品不宜用于未經(jīng)實(shí)驗(yàn)室確診為呼吸道合胞病毒感染的患者。4.長(zhǎng)期或大劑量服用對(duì)肝功能、血象有不良反應(yīng)�！驹袐D及哺乳期婦女用藥】1.本品有較強(qiáng)的致畸作用，家兔日劑量1mg/kg即引起胚胎損害，故禁用于孕婦和有可能懷孕的婦女（本品在體內(nèi)消除很慢，停藥后4周尚不能完全自體內(nèi)清除）。2.少量藥物由乳汁排泄，且對(duì)母子二代動(dòng)物均具毒性，因此哺乳期婦女在用藥期間需暫停哺乳，乳汁也應(yīng)丟棄。由于哺乳期婦女呼吸道合胞病毒感染具自限性，故本品不用于此種病例�！纠夏昊颊哂盟帯坷夏耆瞬煌扑]應(yīng)用。

【藥物相互作用】本品與齊多夫定同用時(shí)有拮抗作用，因本品可抑制齊多夫定轉(zhuǎn)變成活性型的磷酸齊多夫定。

【藥物過量】大劑量應(yīng)用可致心臟損害，對(duì)有呼吸道疾患者（慢性阻塞性肺病或哮喘者）可致呼吸困難、胸痛等�！举A藏】密閉保存。

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二、工藝概述

1、制備工藝方案分析

注射劑又稱針劑，系將藥物制成供注入體內(nèi)的無菌制劑。注射劑按分散系統(tǒng)可分為四類，即溶液型注射劑、懸型注射劑、乳劑型注射劑、注射用無菌粉末（無菌分裝及冷凍干燥。根據(jù)醫(yī)療上的需要，注射劑的給藥途徑可分為靜脈注射、脊椎腔注射、肌肉注射、皮下注射和皮內(nèi)注射五種。由于注射劑直接注入人體內(nèi)部，故吸收快，作用迅速，為保證用藥的安全性和有效性，必須對(duì)成品生產(chǎn)和成品質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格控制。注射劑的工藝流程：

以溶液型注射劑制備過程為例，其工藝流程如下，

注射劑的質(zhì)量要求：

一個(gè)合格的注射劑必須是澄明度合格、無菌、無熱原、安全性合格（無毒性、溶血性和刺激性）、在貯存期內(nèi)穩(wěn)定有效，pH值、滲透壓（大容量注射劑）和藥物含量應(yīng)符合要求。注射液的pH值應(yīng)接近體液，一般控制在4～9范圍內(nèi)，特殊情況下可以適當(dāng)放寬，如磺胺嘧啶鈉注射液的pH值為9.5～11.0，葡萄糖注射液的pH值為3.2～5.5，葡萄糖氯化鈉注射液的pH值為3.5～5.5，注射用奧美拉唑的堿度范圍為pH9.0～11.5。具體注射劑品種的pH值的確定主要依據(jù)以下三個(gè)方面，首先是滿足臨床需要，其次是滿足制劑制備、貯藏和使用時(shí)的穩(wěn)定性，最后要滿足人體生理可承受性。凡大量靜脈注射或滴注的輸液，應(yīng)調(diào)節(jié)其滲透壓與血漿滲透壓相等或接近。凡在水溶液中不穩(wěn)定的藥物常制成注射用滅菌粉末即無菌凍干粉針或無菌粉末分裝粉針，以保證注射劑在貯存期內(nèi)穩(wěn)定、安全、有效。

為了達(dá)到上述質(zhì)量要求，在注射劑制備過程中，除了生產(chǎn)操作區(qū)符合GMP要求、操作者嚴(yán)格遵守GMP規(guī)程外，藥物、附加劑及溶劑等均需符合注射用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，

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其處方必須采用法定處方，其制備方法必須嚴(yán)格遵守?cái)M定的產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程，不得隨意更改。

2、制備路線確定

（1）原輔料質(zhì)檢與投料計(jì)算（2）空安瓿的處理（3）注射液的配制（4）灌封與熔封（5）滅菌與檢漏

3．利巴韋林注射液生產(chǎn)工藝流程圖

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三、物料衡算

由年產(chǎn)量：1億支生產(chǎn)天數(shù)：250天/年每支含利巴韋林含量：100mg得：

每天生產(chǎn)利巴韋林注射液支數(shù)為：

P=1×108÷250=4×105(支/天)則每小時(shí)需生產(chǎn)利巴韋林注射液支數(shù)為：

P1=4×105/8=1.25×104(支/小時(shí))

由此可計(jì)算出

每天所需利巴韋林的實(shí)際質(zhì)量為（設(shè)收率為95%）：

M=4×105×100mg/95%=42.1kg

注射用水：2ml*400000=800L

自來水用量：800L*10=8t（每10t自來水可提出1t注射用水）

安瓿瓶用量：按照使用效率90%計(jì)算（清洗和灌封過程中破損量較大）每天40000/0.9=44444只，約合44444/800=55.6箱

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四、人員安排

車間名稱粗細(xì)車間精洗車間灌封車間燈檢室人員設(shè)置2*32*32*2*3+110*2共計(jì)661320備注一名組長(zhǎng)一名組長(zhǎng)一名組長(zhǎng)裸眼視力5.0，女性包裝車間3*5+217一名組長(zhǎng)，3名分組長(zhǎng)滅菌室外包車間420+4+1425男性一名組長(zhǎng)2名搬運(yùn)工（男性）辦公室倉庫修理室242

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242無男性技工，男性

注：如有特殊情況，如某獨(dú)立車間停產(chǎn)，可安排該車間人員參與其他車間工作。保證人員正常工作。

五、操作規(guī)程

小容量注射劑車間潔凈區(qū)操作規(guī)程及崗位說明

（精洗車間）

一、工作內(nèi)容：

1、按時(shí)將已精洗的安瓿瓶正確放置在洗瓶機(jī)傳送裝置上，整理每個(gè)安瓿瓶，

保證其在洗瓶機(jī)上正常運(yùn)行。（安瓿瓶保持直立，排列整齊，并檢出其中破損或畸形的安瓿瓶）

2、檢查洗瓶機(jī)的使用情況，包括：機(jī)器的軸桿是否運(yùn)轉(zhuǎn)正常；洗瓶所用的針

頭和夾子是否工作正常；定時(shí)清理洗瓶機(jī)水槽內(nèi)破壞的安瓿瓶。3、檢查儀器儀表的參數(shù)是否正常。

參數(shù)如下：洗瓶機(jī)：主機(jī)頻率：60Hz網(wǎng)帶頻率：15.0Hz水：PV=31.7℃SV=20.0℃

壓縮空氣表3.0MPa新鮮水表壓2.5MPa4、清理操作車間，保持車間整潔、潔凈。

二、注意事項(xiàng)：

1、如果兩泵壓力不足，須立即停止機(jī)器，調(diào)整儀表至指定示數(shù)后，再開機(jī)運(yùn)

行。

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2、按照GMP規(guī)定，不可用手直接接觸安瓿瓶口及洗瓶機(jī)內(nèi)部構(gòu)造。3、洗瓶機(jī)夾子松動(dòng)后，應(yīng)立即停止機(jī)器，加緊皮套后再次運(yùn)行機(jī)器。4、抽取經(jīng)粗洗的安瓿瓶時(shí)，按照由下至上的順序，防止安瓿瓶破損。5、車間內(nèi)兩側(cè)的兩個(gè)門不可同時(shí)開放。

小容量注射劑車間包裝車間操作規(guī)程及崗位說明

一、工作內(nèi)容：

1、小心搬運(yùn)灌封完畢的安瓿瓶，調(diào)節(jié)印字機(jī)器的字幕顯示，對(duì)應(yīng)正確的字體字

號(hào)。

2、檢查自動(dòng)裝盒機(jī)、薄膜捆包機(jī)等機(jī)器的使用情況，若出現(xiàn)問題，立刻停止機(jī)

器，并通知上下游機(jī)器。修理完畢后，繼續(xù)開機(jī)工作。

3、將包裝好的藥品進(jìn)行藥品批號(hào)上傳，并進(jìn)行數(shù)量檢測(cè)，編號(hào)比對(duì)，貼標(biāo)簽等

工作。

4、整理產(chǎn)品外包裝盒的標(biāo)簽，按照正確方向?qū)��?biāo)簽貼于外包裝紙盒兩側(cè)。注意

不同成產(chǎn)線生產(chǎn)的藥品不可混裝。

5、及時(shí)將貨物沿物流通道運(yùn)送至倉庫，入庫登記。

二、注意事項(xiàng)：

1、由于是流水作業(yè)，每一個(gè)環(huán)節(jié)的操作人員必須嚴(yán)格遵守操作規(guī)程，如出現(xiàn)問

題，立刻通知上游下游工序的人員，保證流水線正常工作。

2、每次包裝不同藥品時(shí)，必須將其說明書、標(biāo)簽、編號(hào)等材料分類擺放，防止

混淆。

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3、每一批次的藥品包裝完畢后，由每條成產(chǎn)線的組長(zhǎng)簽字確認(rèn)無誤后，方可運(yùn)

送至倉庫。

4、不同藥品應(yīng)分類分機(jī)器進(jìn)行包裝，不可混用。

小容量注射劑車間操作規(guī)程及崗位說明

（燈檢室）

一、工作內(nèi)容

1、通過燈檢手段，檢出不合格的藥品。（注射劑安瓿瓶）

二、操作要求：

1、燈檢員的目力應(yīng)在0.9以上無色盲，每年檢查視力一次。操作間應(yīng)保持暗室與安靜。

2、檢查核對(duì)上工序叫來半成品的品名，規(guī)格，批號(hào)與生產(chǎn)通知單安排的樣品是否相符。

3、每盤半成品燈檢前，應(yīng)先檢出漏塞等廢品，不得有上述不合格品漏檢到下工序。

4、燈檢時(shí)將半成品放在檢查燈前上下翻動(dòng)，逐步檢視、提出藥液內(nèi)有異物、封口處碳化等不合格品，要分類放置和統(tǒng)計(jì)，一邊發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)中可能存在的問題。5、要集中精力，認(rèn)真操作，嚴(yán)格掌握標(biāo)準(zhǔn)，每檢查一盤合格品，應(yīng)放入注明燈檢者代號(hào)及品名、批號(hào)、規(guī)格的傳票。

6、澄明度不合格品應(yīng)及時(shí)回收，藥業(yè)交配料間重新消毒過濾，每批產(chǎn)品完工后，

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要進(jìn)行清場(chǎng)，防止混批混藥。

7、必須穿戴整齊本崗位規(guī)定的工作服裝，才能進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)，不得穿離外出。8、及時(shí)認(rèn)真的填寫操作記錄，要求自己清晰，不得撕毀或任意涂改。

六車間設(shè)計(jì)圖

(附圖一)

七實(shí)習(xí)心得

本次山東益康基團(tuán)實(shí)習(xí)，受益匪淺。首先，學(xué)到了很多課本上學(xué)不到的知識(shí)，

把課本上學(xué)到的理論知識(shí)與實(shí)際生產(chǎn)相結(jié)合，加深了理解。其次，提高了動(dòng)手能力，自己動(dòng)手參與生產(chǎn)，更好的了解生產(chǎn)工藝。

生產(chǎn)實(shí)習(xí)設(shè)計(jì)是藥物制劑專業(yè)教學(xué)中綜合性和實(shí)踐性最強(qiáng)的教學(xué)環(huán)節(jié)，是理論聯(lián)系實(shí)際的橋梁，是使我們體察工程實(shí)際問題復(fù)雜性的初次嘗試.通過本次設(shè)計(jì)，我基本能綜合運(yùn)用所學(xué)的基本知識(shí)，查閱了大量書籍，期刊，網(wǎng)頁等資料并綜合了化工原理，藥劑學(xué)，英語等方面的知識(shí)，進(jìn)行融會(huì)貫通的獨(dú)立思考，在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)完成指定的設(shè)計(jì)任務(wù)，從而得到設(shè)計(jì)的初步訓(xùn)練。然而不可否認(rèn)也存在一些不足，如原始數(shù)據(jù)收集不足，設(shè)備選型及計(jì)算上的失誤。且大部分只是理論上的東西，與實(shí)際估計(jì)有不少的出入。

通過本次設(shè)計(jì)，使我了解工程設(shè)計(jì)的基本內(nèi)容，樹立了正確的設(shè)計(jì)思想，具有運(yùn)用標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范，手冊(cè)和查閱有關(guān)技術(shù)資料的能力，使我懂得既要重視基本概

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念和基本理論，又要重視用基本概念和基本理論分析和解決實(shí)際問題，同時(shí)，也要具有基本的設(shè)計(jì)計(jì)算能力。

這次設(shè)計(jì)中雖有這樣那樣的失誤，不過對(duì)我來說還是有很大意義及作用，不僅使學(xué)過的知識(shí)更加鞏固，還獲得了新的知識(shí)，認(rèn)識(shí)到了不足，對(duì)以后學(xué)習(xí)和工作都有不少的益處。更重要的是培養(yǎng)了我們的團(tuán)隊(duì)合作精神，培養(yǎng)了個(gè)人的合作和協(xié)調(diào)能力。

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