201*年修訂版GMP學(xué)習(xí)心得

201*年修訂版GMP學(xué)習(xí)心得

（貴州中泰生物科技有限公司石正國）

經(jīng)過了多年策劃和反復(fù)修改的201*年版GMP規(guī)范姍姍來遲，在201*春節(jié)后的兩會(huì)前夕終于面世�；蛟S這本身就是藥監(jiān)及衛(wèi)生系統(tǒng)給全國人民的一個(gè)“交代”，以此催生了201*年兩會(huì)的醫(yī)藥領(lǐng)域三大熱點(diǎn)問題：新版GMP實(shí)施促制藥產(chǎn)業(yè)鏈全面升級(jí)、藥品安全專項(xiàng)整治任務(wù)和基本藥物進(jìn)入“電子監(jiān)管碼時(shí)代”。其實(shí)這三大問題主要是由新發(fā)布的201*年修訂版GMP規(guī)范所催生出來的。安全監(jiān)管對于藥品行業(yè)來說，是

一個(gè)經(jīng)久不衰的老問題了，而“電子監(jiān)管碼時(shí)代”也算是最近幾年加強(qiáng)藥品安全監(jiān)管的一大舉措。201*年修訂版GMP規(guī)范于201*年3月1日起執(zhí)行。學(xué)習(xí)了新版的GMP規(guī)范后，個(gè)人有如下的幾

點(diǎn)體會(huì)，與同行人士共同商討。

一、201*年修訂版的GMP規(guī)范，篇幅增加了很多，就其內(nèi)容來說，確實(shí)有不少是在學(xué)習(xí)國外GMP規(guī)范后推出的新理念，包括有：偏差及超限的處理、變更控制、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理及質(zhì)量回顧分析等。但更多的是過去十多年來執(zhí)行GMP的具體要求的規(guī)范化，這次一并寫入到修訂版的GMP規(guī)范文本中。這點(diǎn)可以

在很多方面都有印證。列舉如下：

①對于藥品生產(chǎn)管理人員的要求。這些在GMP認(rèn)證的參考書及認(rèn)證檢查條款中都有很明確的要

求，這次就是更明確的寫入了MP規(guī)范的條文中。此外，還增加了最近推出的質(zhì)量受權(quán)人的概念和具體要

求。

②文件管理部分，雖然劃分為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、操作規(guī)程和記錄幾個(gè)部分。但是其內(nèi)容，無不是過去GMP認(rèn)證檢查中反復(fù)提到的問題。所以，只是過去GMP認(rèn)證檢查的具

體要求納入GMP規(guī)范中，以此來對執(zhí)行GMP有更明確的要求。

③質(zhì)量控制中關(guān)于留樣、取樣、物料及產(chǎn)品（中間品）的檢測、標(biāo)準(zhǔn)品與對照品、試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌的管理等要求無一不是在過去執(zhí)行GMP規(guī)范要求或者認(rèn)證檢查中反復(fù)提到的內(nèi)容，將其總

結(jié)概括起來，系統(tǒng)的寫入了GMP規(guī)范條文中。

二、強(qiáng)化了對軟件的要求。201*年修訂版GMP規(guī)范對軟件的要求被提到了非常高的高度。強(qiáng)調(diào)了GMP實(shí)施中的前后一貫性、連續(xù)性和穩(wěn)定性。201*年修訂版的GMP規(guī)范貫穿了確認(rèn)與驗(yàn)證方面的具體要求，其中第183條第一款明確要求確認(rèn)和驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的操作規(guī)程，其過程和結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄。

企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評估來確定。企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采

用經(jīng)過驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn)，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。

生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在確認(rèn)的參數(shù)范圍內(nèi)使用。企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)驗(yàn)證的結(jié)果確認(rèn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程。正如上文提到的，201*年修訂版GMP規(guī)范吧過去十多年來執(zhí)行GMP及檢查認(rèn)證中的經(jīng)驗(yàn)概括總結(jié)，并將這些具體要求作為條文列入到GMP規(guī)范正文中來。而這些問題是制藥企業(yè)執(zhí)行GMP時(shí)的問題的集中反應(yīng)。對軟件資料要求的全面升級(jí)，使企業(yè)在生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理中自成系統(tǒng)，自圓其說，而其中特

別強(qiáng)調(diào)的是質(zhì)量保證體系的建設(shè)和運(yùn)轉(zhuǎn)。三、GMP對硬件相關(guān)的軟體部分的要求仍然缺失，必然是執(zhí)行GMP規(guī)范的軟肋。GMP體系對制藥相關(guān)的原料、輔料、包裝材料等都有了專門的管理體系，但是對于生產(chǎn)中的軟件、文件、記錄或者就是制藥設(shè)備的管理方面還是很欠缺。試想，一臺(tái)制造很普通、功能很少或有所欠缺的設(shè)備很難以保證各種性能達(dá)標(biāo)，同時(shí)沒有對有關(guān)性能及使用參數(shù)進(jìn)行詳實(shí)記載的設(shè)備，使用過程和管理過程就難以確保是按照規(guī)定的參數(shù)指標(biāo)進(jìn)行運(yùn)行的。如果不能確保設(shè)備的運(yùn)轉(zhuǎn)是按照設(shè)計(jì)所要求的，不是規(guī)范所要求的，GMP的實(shí)施

豈不是一句空話。

①GMP對傳遞窗的管理。傳遞窗的作用就是防止物品傳遞過程的污染和交叉污染，傳遞窗有幾個(gè)工作參數(shù)：傳遞窗的自凈時(shí)間、紫外線的照度及照射時(shí)間、塵埃粒子（含沉降菌）。而現(xiàn)在多數(shù)的傳遞窗就是一個(gè)最基本的電源開關(guān)及循環(huán)風(fēng)機(jī)的開關(guān)。試想，如果沒有根據(jù)使用程序設(shè)置傳遞窗的自動(dòng)控制功能，工作人員自行操作時(shí)會(huì)嚴(yán)格執(zhí)行管理的各項(xiàng)指標(biāo)嗎？自凈時(shí)間確認(rèn)為15分鐘，為了趕時(shí)間，只用10分鐘，

操作肯定是違規(guī)的，但是GMP管理方面卻沒有任何的證據(jù)。

②GMP滅菌柜的管理。制藥車間使用的滅菌柜溫度多為132℃、115℃和121℃。滅菌柜的使用也是有時(shí)間要求的。當(dāng)然對于直接影響藥品質(zhì)量的操作如進(jìn)入潔凈區(qū)需要滅菌處理的生產(chǎn)材料的滅菌處理，操作人員不敢有意識(shí)的違規(guī)；那么對于不直接影響藥品質(zhì)量的操作如需要滅菌廢棄物的滅菌處理，在具體的操作過程中或許就存在不規(guī)范的地方。如果GMP不通過對滅菌設(shè)備的時(shí)間和程序進(jìn)行嚴(yán)格的管理，誰敢保證從車間清出廢棄物的滅菌處理是按照要求進(jìn)行的。所以，滅菌柜的設(shè)計(jì)和建造就必須有一個(gè)時(shí)間

和溫度連鎖的控制，沒有達(dá)到有效的滅菌溫度和時(shí)間，設(shè)備就無法再次開門。

③GMP對潔凈區(qū)限入人員的管理。在各個(gè)潔凈區(qū)，如果進(jìn)入人員過多，會(huì)使得塵埃粒子等檢測項(xiàng)不合格，對藥品生產(chǎn)帶來很大的影響。雖然我們的制藥企業(yè)在各個(gè)潔凈區(qū)都設(shè)置了限入人數(shù)�？墒巧�產(chǎn)任務(wù)緊急時(shí)，誰能保證限入人數(shù)是執(zhí)行的規(guī)定要求。人的管理是最大的困難。GMP在這方面是否具體的設(shè)置

過硬的考察指標(biāo)。

④GMP對溫濕度及壓差的管理。GMP對房間的溫濕度及不同潔凈區(qū)之間的壓差都有明確的規(guī)定。但是，試問國內(nèi)有幾家企業(yè)在過去的10多年的時(shí)間里完全的保持了這方面的要求。為什么，一個(gè)普通的溫濕度計(jì)，一個(gè)普通的壓差表，根本就沒有它自己的原始記錄可言。僅憑普通的人工記錄，其真實(shí)性、可靠

性，也就可想而知。

⑤201*年修訂版GMP規(guī)范對潔凈室的要求做了大量的調(diào)整。但是關(guān)于塵埃粒子及微生物的檢測并沒有同潔凈室的設(shè)計(jì)、建設(shè)及運(yùn)行聯(lián)系起來。始終把潔凈室潔凈度情況的檢測隔離開來考慮，這也算是一

個(gè)缺憾。

我們并不是否認(rèn)制藥界工作人員和管理人員的工作，只是從管理的角度來看，這方面的工作有待強(qiáng)化。以上關(guān)于GMP執(zhí)行的硬件軟體配套的論述，這些不是一個(gè)制度的出臺(tái)所能解決的。但如果我們出發(fā)

時(shí)選擇的方向就出了問題，其結(jié)果可想而知。

還有一點(diǎn)要說明的。GMP規(guī)范的修訂明顯有厚此薄彼的感覺。更多的是關(guān)注了只要環(huán)節(jié)內(nèi)本身的的要求，而對于制藥基礎(chǔ)保障方面的考慮仍然不周到。比如同樣的屬于校準(zhǔn)的內(nèi)容，溫度計(jì)、pH計(jì)的校準(zhǔn)就應(yīng)該作為規(guī)范的具體內(nèi)容列出，此外安全生產(chǎn)屬于當(dāng)今社會(huì)全面關(guān)注的內(nèi)容之一，而制藥生產(chǎn)涉及到的各

種安全閥的校準(zhǔn)，GMP規(guī)范修訂版卻只字未提。

四、關(guān)于生物制品及血液制品病毒滅活的方面，是一個(gè)懸而未決的話題。雖然國家出臺(tái)了病毒滅活

驗(yàn)證的指導(dǎo)原則，但是具體到制藥行業(yè)中來看，這仍然是一個(gè)疑難問題。

生物制品尤其要注意安全性，病毒滅活可以算是關(guān)鍵環(huán)節(jié)了。在GMP規(guī)范中，明確要求，驗(yàn)證不得影響生產(chǎn)。也就是說，在病毒滅活的驗(yàn)證中，一般是不允許在生產(chǎn)設(shè)備設(shè)施內(nèi)引入病毒的，而是在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)尋找替代的設(shè)施來進(jìn)行驗(yàn)證。而替代用來進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)的設(shè)施一般就是普通實(shí)驗(yàn)室設(shè)備，與工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備有著很大的不同。不要說病毒滅活機(jī)制有著千差萬別，而就病毒滅活驗(yàn)證及其管理方面來看，本身就

是一個(gè)掩耳盜鈴的做法。

個(gè)人認(rèn)為，病毒滅活，與剛開始時(shí)的滅菌驗(yàn)證的概念一樣，在機(jī)制機(jī)理清楚的條件下，強(qiáng)化滅活工藝參數(shù)的確認(rèn)，屬于參數(shù)放行的一個(gè)部分。而不是著重于某個(gè)產(chǎn)品某個(gè)實(shí)驗(yàn)設(shè)備的滅活能力。只有機(jī)制機(jī)

理明確，滅活參數(shù)有保證，病毒滅活就是可靠的，進(jìn)而確保產(chǎn)品的使用安全。

GMP規(guī)范附則要求：不得用生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備進(jìn)行病毒去除或滅活方法的驗(yàn)證。血液制品的放行應(yīng)當(dāng)符合《生物制品批簽發(fā)管理辦法》的要求。而該批簽發(fā)管理辦法沒有對病毒滅活的具體內(nèi)容。在GMP規(guī)范征求意見的版本中，曾經(jīng)出現(xiàn)過有關(guān)于“參數(shù)放行”的內(nèi)容。個(gè)人認(rèn)為，參數(shù)放行主要是針對最終滅菌產(chǎn)品的。同樣，在病毒滅活機(jī)制清楚的條件下，滅活后，確保沒有再次受到病毒潛在污染的制品，可以在病毒滅活方面，執(zhí)行“參數(shù)放行”，而不是目前的注重在實(shí)驗(yàn)室狀態(tài)下，反復(fù)的重復(fù)病毒滅活

的實(shí)驗(yàn)。

最后，GMP規(guī)范的面試執(zhí)行，最終要求的是全面、細(xì)致、周到的執(zhí)行和實(shí)施。工作態(tài)度、能力和素質(zhì)，是執(zhí)行GMP規(guī)范的前提性的要求。我們不僅僅會(huì)生產(chǎn)操作，更多的是要在思維和技術(shù)、生產(chǎn)的軟件、

軟體方面跟上制藥發(fā)展的要求。

綜合過去這些年來執(zhí)行GMP規(guī)范的經(jīng)驗(yàn)，不論是企業(yè)，還是行業(yè)，我們需要的是提高工作的水平和工作能力，兢兢業(yè)業(yè)。同時(shí)不不斷的挖掘和培養(yǎng)新人，對于那些不能堅(jiān)決執(zhí)行新規(guī)范的老資格，要有計(jì)劃

的分流出去。

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201*新版GMP學(xué)習(xí)心得

通過本次GMP學(xué)習(xí)，經(jīng)過老師的講解，學(xué)習(xí)和了解到了很多新版GMP的知識(shí)，個(gè)人有如下的幾點(diǎn)體會(huì)：

一、201*年修訂版的GMP規(guī)范，篇幅增加了很多，比如說：新版GMP規(guī)范對偏差及超限的處理、變更控制、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理及質(zhì)量回顧分析等其內(nèi)容作了更深一層次要求和規(guī)定，新版GMP規(guī)范也增加了許多新的內(nèi)容，如：①對于藥品生產(chǎn)管理人員的要求，新版GMP更明確化。此外，還增加了最近推出的質(zhì)量受權(quán)人的概念和具體要求。②文件管理部分，把質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、操作規(guī)程和記錄幾個(gè)部分納入GMP規(guī)范中，以此來對執(zhí)行GMP有更明確的要求。③質(zhì)量控制中關(guān)于留樣、取樣、物料及產(chǎn)品（中間品）的檢測、標(biāo)準(zhǔn)品與對照品、試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌的管理等要求系統(tǒng)的寫入了GMP規(guī)范條文中。

二、強(qiáng)化了對軟件的要求。201*年修訂版GMP規(guī)范對軟件的要求被提到了非常高的高度。強(qiáng)調(diào)了GMP實(shí)施中的前后一貫性、連續(xù)性和穩(wěn)定性。201*年修訂版的GMP規(guī)范貫穿了確認(rèn)與驗(yàn)證方面的具體要求，其中第183條第一款明確要求確認(rèn)和驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的操作規(guī)程，其過程和結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄。企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評估來確定。企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn)，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在確認(rèn)的參數(shù)范圍內(nèi)使用。企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)驗(yàn)證的結(jié)果確認(rèn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程。

三、新版GMP規(guī)范對原料、輔料、包裝材料等都有了專門的管理體系，對這些概念更有明確的說明。GMP對潔凈區(qū)限入人員的管理方面也作出了強(qiáng)調(diào)，在各個(gè)潔凈區(qū)，如果進(jìn)入人員過多，會(huì)使得塵埃粒子等檢測項(xiàng)不合格，對藥品生產(chǎn)帶來很大的影響。GMP對溫濕度及壓差的管理要求要具有真實(shí)性，對房間的溫濕度及不同潔凈區(qū)之間的壓差都有明確的規(guī)定。要求其真實(shí)性、可靠性。201*年修訂版GMP規(guī)范對潔凈室的要求做了大量的調(diào)整，對于校準(zhǔn)的內(nèi)容，溫度計(jì)、pH計(jì)的校準(zhǔn)都作了具體的規(guī)范。

四.對風(fēng)險(xiǎn)管理、風(fēng)險(xiǎn)評估有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。新版GMP新增加這項(xiàng)來確保藥品的生產(chǎn)過程監(jiān)控，從而使藥品生產(chǎn)規(guī)范化更進(jìn)一步保證藥品的生產(chǎn)質(zhì)量。

五．“電子監(jiān)管碼時(shí)代”也算是最近幾年加強(qiáng)藥品安全監(jiān)管的一大舉措。國家加大對基本藥物的監(jiān)管，公司也正在試用。

六.通過老師對新版GMP的講解和參加本次GMP學(xué)習(xí)，讓我們增加了不少知識(shí)、開闊了視野、啟發(fā)了解決問題的思路，加深了對條款的理解程度。但是，由于學(xué)習(xí)時(shí)間短，全面掌握和細(xì)化還需要進(jìn)一步學(xué)習(xí)鞏固，本次學(xué)習(xí)仍然還有很多不理解的地方，對于GMP的運(yùn)用和執(zhí)行，還要慢慢的摸索�？傊�，通過本次GMP的學(xué)習(xí)和討論，相信對我們以后GMP認(rèn)證會(huì)有很大的幫助。在即將面臨GMP申報(bào)的此時(shí)，我們對新版GMP還有很多了解不夠，在以后的實(shí)際操作中我們要把GMP每一條吃透，才能在制藥行業(yè)中具有立足之本。在以后的工作中我們要時(shí)時(shí)刻刻以GMP規(guī)范來指導(dǎo)我們工作。

盧瓊201*年7月28

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